在我們通常的認知里,老年人睡眠有兩個很明顯的特征:一是睡得少,二是睡眠輕。正所謂:衰老少睡眠,睡晚覺常早;五更攬衣起,漏鼓猶考考(五更指的是凌晨3-5時)。雖然老年人睡得少,但并不意味著他們不需要充足的睡眠,睡眠對人體有消除疲勞、恢復(fù)體力、保護大腦、增強免疫力、延緩衰老的作用,越是體弱多病的老年人越需要高質(zhì)量的睡眠。
根據(jù)2015年美國國家睡眠基金會推薦的睡眠時間,65歲以上的老年人睡眠時間應(yīng)該達到7-8小時。老年時期睡眠欠佳,不僅是一個“跨人種”的問題,還是一個“跨物種”的問題,老年果蠅、老年小鼠同樣經(jīng)歷著睡眠輕、夜間易醒的困擾,提示不同物種“碎片化睡眠”背后有一套共同的調(diào)控機制在發(fā)揮作用。
近期,來自斯坦福大學的Luis de Lecea教授領(lǐng)導的團隊揭開了導致老年期睡得輕、易醒的神經(jīng)機制,該研究發(fā)表于國際頂級期刊Science雜志。
首先,研究人員認為睡眠過程中容易醒,可能是調(diào)控睡眠-覺醒的神經(jīng)通路出了問題,于是他們決定從下丘腦泌素(hypocretins,Hcrt)神經(jīng)元入手,Hcrt神經(jīng)元的激活能夠促進大腦從睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)醒,并維持在覺醒狀態(tài)。
相反,如果Hcrt神經(jīng)元功能喪失,則會導致發(fā)作性睡病——患者白天即使力求保持清醒,但總是不可抗拒地進入短暫睡眠狀態(tài),睡眠一般持續(xù)幾分鐘,發(fā)作不擇時間、地點及活動情況,由此可見Hrct神經(jīng)元在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的重要作用。
在實驗中可以看到,和年輕的小鼠(3-5個月)相比,年老的小鼠(18-22個月)整個睡眠時間段中Hcrt神經(jīng)元激活的次數(shù)更多(圖2),對應(yīng)的是它們睡眠中醒來的次數(shù)增多,意味著老年鼠睡眠更加“碎片化”。
非快速眼動睡眠(NREM,紫色)、快速眼動睡眠(REM,藍色)覺醒期(Wake,橘色)占比,黑色箭頭指向Hcrt神經(jīng)元激活(圖源:Science)
接下來,研究人員利用AAV病毒轉(zhuǎn)染小鼠,特異地給小鼠Hcrt神經(jīng)元安裝了一個“光控開關(guān)”,在藍光照射下,小鼠Hcrt神經(jīng)元激活。光遺傳實驗結(jié)果顯示,在相同強度的藍光刺激下,老年鼠Hcrt神經(jīng)元迅速激活——老年鼠醒來得更快,并且清醒的時間更久,而要想將睡眠中的年輕鼠喚醒,則需要更強的藍光刺激,說明老年鼠Hcrt神經(jīng)元更容易興奮,因此老年鼠更容易從睡眠狀態(tài)中轉(zhuǎn)醒。
那么問題來了,老年鼠Hcrt神經(jīng)元為何如此容易興奮呢?我們知道,神經(jīng)元在安靜狀態(tài)下處于“外正內(nèi)負”的靜息電位,受到刺激后,細胞膜外Na+離子大量內(nèi)流產(chǎn)生“外負內(nèi)正”的動作電位,隨后,細胞膜上的電壓門控K+離子通道打開,K+離子外流,膜內(nèi)電位迅速下降,神經(jīng)元重新回到 “外正內(nèi)負”的靜息電位。
而老年鼠Hcrt神經(jīng)元之所以容易興奮,原因就在于神經(jīng)細胞膜上的K+離子通道KCNQ2/3數(shù)量變少,K+離子外流減少,神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位后,不能完全恢復(fù)到靜息狀態(tài),下一次只需要一個小小的刺激,又能點燃神經(jīng)元,因此老年鼠Hcrt神經(jīng)元更容易興奮。
為了進一步證實K+離子通道在這一過程中的關(guān)鍵作用,研究人員向年輕小鼠的Hcrt神經(jīng)元中加入K+離子通道的抑制劑XE991,降低神經(jīng)元K+離子外流,結(jié)果年輕的Hcrt神經(jīng)元出現(xiàn)了和老年Hcrt神經(jīng)元一樣的興奮性增高。
而如果向老年小鼠的Hcrt神經(jīng)元中加入K+離子通道激活劑flupirtine,促進K+離子外流,就能降低老年Hcrt神經(jīng)元的興奮性,使得神經(jīng)元更容易保持在靜息狀態(tài),老年鼠也更不容易醒來。
本研究證明了老年期Hcrt神經(jīng)元興奮性增高是導致“睡眠碎片化”的關(guān)鍵,激活K+離子通道,促進神經(jīng)元恢復(fù)靜息狀態(tài),降低Hcrt神經(jīng)元興奮性,則有望改善老年人睡眠淺、夜間易醒的問題。
“改善老年人睡眠,目前安眠藥并不是一個最佳選擇,長期服用很容易產(chǎn)生依賴性,并且會導致老年人認知功能受損,增加他們跌倒和骨折的風險。針對一個單一的靶點(K+離子通道),或許能夠在保證效果的同時,減少副作用。目前用于治療癲癇的一種藥瑞替加賓正是靶向類似途徑的,未來在臨床試驗中有望用于治療老年人失眠癥狀。”該研究負責人de Lecea教授總結(jié)道。