在我們通常的認知里，老年人睡眠有兩個很明顯的特征：一是睡得少，二是睡眠輕。正所謂：衰老少睡眠，睡晚覺常早；五更攬衣起，漏鼓猶考考（五更指的是凌晨3-5時）。雖然老年人睡得少，但并不意味著他們不需要充足的睡眠，睡眠對人體有消除疲勞、恢復(fù)體力、保護大腦、增強免疫力、延緩衰老的作用，越是體弱多病的老年人越需要高質(zhì)量的睡眠。

根據(jù)2015年美國國家睡眠基金會推薦的睡眠時間，65歲以上的老年人睡眠時間應(yīng)該達到7-8小時。老年時期睡眠欠佳，不僅是一個“跨人種”的問題，還是一個“跨物種”的問題，老年果蠅、老年小鼠同樣經(jīng)歷著睡眠輕、夜間易醒的困擾，提示不同物種“碎片化睡眠”背后有一套共同的調(diào)控機制在發(fā)揮作用。

近期，來自斯坦福大學的Luis de Lecea教授領(lǐng)導的團隊揭開了導致老年期睡得輕、易醒的神經(jīng)機制，該研究發(fā)表于國際頂級期刊Science雜志。

首先，研究人員認為睡眠過程中容易醒，可能是調(diào)控睡眠-覺醒的神經(jīng)通路出了問題，于是他們決定從下丘腦泌素（hypocretins，Hcrt）神經(jīng)元入手，Hcrt神經(jīng)元的激活能夠促進大腦從睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)醒，并維持在覺醒狀態(tài)。

相反，如果Hcrt神經(jīng)元功能喪失，則會導致發(fā)作性睡病——患者白天即使力求保持清醒，但總是不可抗拒地進入短暫睡眠狀態(tài)，睡眠一般持續(xù)幾分鐘，發(fā)作不擇時間、地點及活動情況，由此可見Hrct神經(jīng)元在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的重要作用。

在實驗中可以看到，和年輕的小鼠（3-5個月）相比，年老的小鼠（18-22個月）整個睡眠時間段中Hcrt神經(jīng)元激活的次數(shù)更多（圖2），對應(yīng)的是它們睡眠中醒來的次數(shù)增多，意味著老年鼠睡眠更加“碎片化”。

非快速眼動睡眠（NREM，紫色）、快速眼動睡眠（REM，藍色）覺醒期（Wake，橘色）占比，黑色箭頭指向Hcrt神經(jīng)元激活（圖源：Science）

接下來，研究人員利用AAV病毒轉(zhuǎn)染小鼠，特異地給小鼠Hcrt神經(jīng)元安裝了一個“光控開關(guān)”，在藍光照射下，小鼠Hcrt神經(jīng)元激活。光遺傳實驗結(jié)果顯示，在相同強度的藍光刺激下，老年鼠Hcrt神經(jīng)元迅速激活——老年鼠醒來得更快，并且清醒的時間更久，而要想將睡眠中的年輕鼠喚醒，則需要更強的藍光刺激，說明老年鼠Hcrt神經(jīng)元更容易興奮，因此老年鼠更容易從睡眠狀態(tài)中轉(zhuǎn)醒。

那么問題來了，老年鼠Hcrt神經(jīng)元為何如此容易興奮呢？我們知道，神經(jīng)元在安靜狀態(tài)下處于“外正內(nèi)負”的靜息電位，受到刺激后，細胞膜外Na+離子大量內(nèi)流產(chǎn)生“外負內(nèi)正”的動作電位，隨后，細胞膜上的電壓門控K+離子通道打開，K+離子外流，膜內(nèi)電位迅速下降，神經(jīng)元重新回到 “外正內(nèi)負”的靜息電位。

而老年鼠Hcrt神經(jīng)元之所以容易興奮，原因就在于神經(jīng)細胞膜上的K+離子通道KCNQ2/3數(shù)量變少，K+離子外流減少，神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位后，不能完全恢復(fù)到靜息狀態(tài)，下一次只需要一個小小的刺激，又能點燃神經(jīng)元，因此老年鼠Hcrt神經(jīng)元更容易興奮。

為了進一步證實K+離子通道在這一過程中的關(guān)鍵作用，研究人員向年輕小鼠的Hcrt神經(jīng)元中加入K+離子通道的抑制劑XE991，降低神經(jīng)元K+離子外流，結(jié)果年輕的Hcrt神經(jīng)元出現(xiàn)了和老年Hcrt神經(jīng)元一樣的興奮性增高。

而如果向老年小鼠的Hcrt神經(jīng)元中加入K+離子通道激活劑flupirtine，促進K+離子外流，就能降低老年Hcrt神經(jīng)元的興奮性，使得神經(jīng)元更容易保持在靜息狀態(tài)，老年鼠也更不容易醒來。

本研究證明了老年期Hcrt神經(jīng)元興奮性增高是導致“睡眠碎片化”的關(guān)鍵，激活K+離子通道，促進神經(jīng)元恢復(fù)靜息狀態(tài)，降低Hcrt神經(jīng)元興奮性，則有望改善老年人睡眠淺、夜間易醒的問題。

“改善老年人睡眠，目前安眠藥并不是一個最佳選擇，長期服用很容易產(chǎn)生依賴性，并且會導致老年人認知功能受損，增加他們跌倒和骨折的風險。針對一個單一的靶點（K+離子通道），或許能夠在保證效果的同時，減少副作用。目前用于治療癲癇的一種藥瑞替加賓正是靶向類似途徑的，未來在臨床試驗中有望用于治療老年人失眠癥狀。”該研究負責人de Lecea教授總結(jié)道。