盡管頂著18年來(lái)首個(gè)獲批上市的“神藥”光環(huán)，但渤健的阿爾茨海默癥(AD)治療藥物Aduhelm自上市以來(lái)卻是一波三折，渤健也因此淪落到需要靠裁員來(lái)維持生計(jì)。終于，新的曙光到來(lái)。臨床數(shù)據(jù)顯示，渤健和衛(wèi)材研發(fā)的新藥Lecanemab能夠顯著改善患者認(rèn)知。
巨大的市場(chǎng)反應(yīng)意味著，阿爾茨海默癥藥物研發(fā)戰(zhàn)火將再一次被點(diǎn)燃。但鑒于這款藥的地獄級(jí)研發(fā)難度、有限的療效，疊加不菲的治療價(jià)格，帶給全球5000萬(wàn)阿爾茲海默患者和他們家屬的，不知道是真希望還是空歡喜。
顯著療效
276.03美元，當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月28日美股收盤時(shí)，渤健的股價(jià)攀升了40%。而在29日美股盤前，渤健股價(jià)暴漲超55%。
股價(jià)大漲的背后，是渤健在阿爾茨海默癥領(lǐng)域傳出來(lái)的喜訊。此前一天，日本藥企衛(wèi)材和美國(guó)藥企渤健發(fā)布聲明稱，兩家合作研發(fā)的阿爾茨海默癥治療藥物L(fēng)ecanemab能夠顯著緩解阿爾茨海默癥的認(rèn)知能力下降。
根據(jù)公告，第三階段臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Lecanemab在18個(gè)月內(nèi)將受試早期患者的認(rèn)知下降速度較對(duì)照組減緩27%，達(dá)到試驗(yàn)的主要目標(biāo)。雖然效果溫和，但這是研究人員首次明確發(fā)現(xiàn)藥物或能減緩病癥，為該病癥的治療立下了重要里程碑。
作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茨海默病患者臨床癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、記憶失衡以及行為異常等，但是該病發(fā)病較為隱匿且早期診斷困難，對(duì)全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)造成了沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東解釋稱，阿爾茨海默癥是一種起病隱匿的慢性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、判斷力和理解力下降等，發(fā)病機(jī)制迄今不明，但與衰老相關(guān)，衰亡的神經(jīng)元不可逆轉(zhuǎn)。
《2021年世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，目前全球約有5000萬(wàn)AD患者，而隨著老齡化的加劇，到2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到7800萬(wàn)人，其患者還有年輕化的趨勢(shì)。
對(duì)于此次Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)稱該項(xiàng)試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)是“迄今為止治療阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中最令人鼓舞的結(jié)果”。
據(jù)了解，Lecanemab是衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)并商業(yè)化的一款用于治療早期阿爾茨海默病的人源化單克隆抗體，其主要靶向β淀粉樣蛋白的各種聚集體，包括寡聚體、原纖維和纖維等。
就目前而言，兩家公司只披露了Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的部分細(xì)節(jié)，更詳細(xì)的結(jié)果計(jì)劃將在11月29日舉辦的阿爾茨海默病峰會(huì)上進(jìn)行全面介紹。
對(duì)于這款藥物的研發(fā)以及上市計(jì)劃，北京商報(bào)記者分別聯(lián)系了衛(wèi)材和渤健方面，但截至發(fā)稿還未收到回復(fù)。
研發(fā)黑洞
超425億美元投入，千余項(xiàng)試驗(yàn)開(kāi)展，至今無(wú)一治愈療法。這是AD藥赤裸裸的現(xiàn)狀。在這個(gè)藥企研發(fā)“死亡谷”中，失敗似乎已經(jīng)成為一種很正常的事情。畢竟失敗率高達(dá)99.6%。
2012年，輝瑞和強(qiáng)生宣布停止針對(duì)阿爾茨海默病藥物Bapineuzumab的研發(fā);2018年，禮來(lái)和阿斯利康宣布停止針對(duì)阿爾茨海默病的口服抑制劑Lanabecestat的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
如今，熱度最高同時(shí)也是爭(zhēng)議最多的阿爾茨海默病治療藥物的是衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的旗下首款藥物Aduhelm。這款藥于去年6月經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，是近20年來(lái)首個(gè)獲批的、基于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的用于治療阿爾茨海默病的新型抗體藥物，轟動(dòng)一時(shí)。
然而，當(dāng)時(shí)很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為Aduhelm的臨床療效數(shù)據(jù)不足以支持其獲批上市。隨后，這款藥物遭遇了限制使用、銷售慘淡、研發(fā)團(tuán)隊(duì)解散等一系列挫折，連續(xù)的打擊導(dǎo)致Aduhelm陷入深淵，同時(shí)也讓阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)成為“無(wú)底洞”。
究其原因，鄧之東表示，AD藥物研發(fā)復(fù)雜，周期長(zhǎng)、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高，需要研究藥物的毒性、藥物的代謝，而且必須在動(dòng)物模型上證明藥物分子的有效性和安全性，急需合適的AD動(dòng)物模型，這些都是國(guó)際難題。
由于阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，截至目前，醫(yī)學(xué)界仍未完全破解其發(fā)病原因。醫(yī)藥專家邢圣書(shū)表示，從病因?qū)W來(lái)看，AD是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素的作用下才會(huì)發(fā)病。目前，針對(duì)AD的可能因素和假說(shuō)多達(dá)幾十種，所以單一的開(kāi)發(fā)是非常困難的。
邢圣書(shū)進(jìn)一步分析，就現(xiàn)階段而言，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制仍然沒(méi)有形成定論，主流觀點(diǎn)認(rèn)為其病因?yàn)?amp;beta;-淀粉樣蛋白沉積造成神經(jīng)元的大量死亡所致。臨床方面，藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)也是在于其復(fù)雜的病理學(xué)，截至目前仍然沒(méi)有治療阿爾茨海默病的特效藥物面世。
挑戰(zhàn)幾何
據(jù)了解，對(duì)于阿爾茨海默癥的病因，學(xué)界有兩個(gè)主流的假說(shuō)，一個(gè)是β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)細(xì)胞外異常沉積，另一個(gè)是tau蛋白的異常導(dǎo)致形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。
針對(duì)這兩個(gè)突破口，包括衛(wèi)材、渤健、輝瑞、強(qiáng)生、禮來(lái)等在內(nèi)的國(guó)際醫(yī)藥巨頭們近年來(lái)投入大量人力資金開(kāi)發(fā)治療藥物，但均沒(méi)有取得突破性成果。
據(jù)路透社報(bào)道，這款新藥與渤健先前研發(fā)的治療阿爾茨海默病藥物Aduhelm同為靜脈注射藥物，均旨在清除腦部β淀粉樣蛋白沉積。不同的是，Lecanemab針對(duì)的是尚未結(jié)塊的β淀粉樣蛋白。
如今雖然新藥出現(xiàn)，但仍然道阻且長(zhǎng)。鄧之東表示，Lecanemab商業(yè)化前景還要看其臨床安全性、有效性、穩(wěn)定性以及商業(yè)模式、銷售價(jià)格等因素，至于是否能終結(jié)AD藥物的研發(fā)魔咒，目前來(lái)看還言之尚早，但LecanemabⅢ期臨床效果明顯，提振了行業(yè)信心，引起了社會(huì)關(guān)注，因此該藥依然值得期待。
不過(guò)，Lecanemab的副作用仍較為嚴(yán)重，癥狀包括腦腫脹和腦出血。在參與此次試驗(yàn)的1795名患者中，有21.3%接受藥物治療的患者出現(xiàn)腦腫脹或腦出血。
南加州大學(xué)精神病學(xué)和行為科學(xué)教授LonSchneider表示，根據(jù)研究結(jié)果，Lecanemab可能會(huì)獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的全面批準(zhǔn)，然而關(guān)于藥物的討論仍未結(jié)束。
另外，高昂的價(jià)格也把不少人拒之門外。此前為了挽救Aduhelm的銷售，渤健還將其定價(jià)從56000美元/年下降至28200美元/年，降幅接近一半，但美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)仍未完全將其納入醫(yī)保。
值得注意的是，鄧之東提到，我國(guó)也在積極推進(jìn)阿爾茨海默病藥物研發(fā)，并取得了巨大進(jìn)展，處于國(guó)際領(lǐng)先水平。2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特納膠囊(GV-971)上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，這也是全球首款阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥獲批。此外，我國(guó)還有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的阿爾茨海默癥新藥項(xiàng)目處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。
