一個全新的抗病毒思路讓世界衛(wèi)生組織病毒學領(lǐng)域的顧問委員、澳大利亞工程院院士王林發(fā)感到出乎意料——
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居然可以將生命機體中偵測病毒的能力改裝成一個“元器件”,并用它合成一個系統(tǒng)在體內(nèi)“檢測”多種病毒。
這一引起資深病毒專家強烈興趣、歷時8年創(chuàng)造的創(chuàng)新系統(tǒng)日前在國際期刊《自然·通訊》上發(fā)表。該系統(tǒng)被主創(chuàng)團隊——華東師范大學生命科學學院副院長葉海峰研究員團隊命名為“愛麗絲系統(tǒng)”。
“名字取自《生化危機》系列電影中的女主角愛麗絲,生化危機暴發(fā)后人類靠她來終結(jié)病毒感染?!比~海峰告訴科技日報記者,合成生物學研究可以將生命活動模塊化、程序化,為生命科學問題的解決提供全新的策略和思路,科幻電影中的未來科學正在逐步變成現(xiàn)實。
愛麗絲系統(tǒng)能做什么?
“我們做了細胞遞送愛麗絲的驗證和基因治療載體遞送愛麗絲的驗證。”葉海峰說,前者驗證了愛麗絲系統(tǒng)以“工程細胞”形式遞送抗病毒感染的能力,后者驗證了它以“基因治療載體”形式遞送的病毒清除能力。
細胞遞送是在小鼠體內(nèi)放入“愛麗絲”凝膠,讓其感染單純皰疹病毒,6天后檢測小鼠體內(nèi)的病毒量,放入愛麗絲系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)病毒量是普通小鼠的10%左右。
基因遞送是在小鼠易感部位注射“愛麗絲”,感染病毒,觀察皰疹性角膜炎的病變程度,結(jié)果小鼠角膜、三叉神經(jīng)節(jié)以及大腦中的病毒被成功抑制住?!拔覀儼褠埯惤z系統(tǒng)的病毒清除效果與臨床常用藥阿昔洛韋的治療效果進行了比較,發(fā)現(xiàn)效果相當,但由于愛麗絲系統(tǒng)是‘自調(diào)節(jié)’的,不會發(fā)生小分子藥常常引發(fā)的病原耐藥問題?!比~海峰說。
為什么愛麗絲系統(tǒng)能“又快又自動”?
“這個系統(tǒng)內(nèi)部存在一定的‘編程’設(shè)計?!比~海峰說,合成生物學的工作就是將復雜的生命活動拆解后、做成一個個類似樂高積木的模塊,再根據(jù)任務(wù)進行編程和組裝。
在愛麗絲系統(tǒng)中,有1套識別系統(tǒng)和平行的3套清除系統(tǒng),可分別進行“一拖一”“一拖二”“一拖三”的設(shè)計和運行,只有下達任務(wù)才能啟動。
“下達任務(wù)是識別病毒的傳感器系統(tǒng)。我們在其中用了一種會向人體免疫系統(tǒng)‘下單’的蛋白。”論文第一作者、華東師范大學博士后王義丹解釋,這種叫STING(干擾素基因的激發(fā)因子)的蛋白一旦感應(yīng)到異常的、外來的病毒DNA或RNA,就開啟“下單”模式,要求身體迅速生產(chǎn)免疫用的干擾素、中和抗體等。
“兵貴神速!靠人體自然免疫反應(yīng)往往不夠快?!比~海峰說,合成生物學把這些“生產(chǎn)線”直連到“下單”系統(tǒng)上,短短幾步就能完成“抗病毒三件套(干擾素、核酸切割酶、中和抗體)”的生產(chǎn)和配送。
動物試驗結(jié)果證明了這一點。愛麗絲系統(tǒng)攜帶的中和抗體輸出模塊,在病毒感染后6小時自動輸出,比人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生中和抗體至少提早了一周。
在論文提交過程中,雜志編輯也很看重這一點的驗證,要求研究團隊從不同角度證明。王義丹說,“后來的補充驗證中,我們不僅在動物試驗中證明,還從最基礎(chǔ)的分子機理印證了愛麗絲系統(tǒng)可以更快激活自帶的中和抗體模塊,在感染小鼠體內(nèi)表達釋放特異性中和抗體?!?/p>
資深病毒學者興致盎然
“在瑞士留學做博士后期間,我指導課題組師妹設(shè)計了細菌傳感器系統(tǒng),并發(fā)表在《細胞》主刊上。”葉海峰回憶,回國后,他就著手在自己的團隊中開啟了病毒傳感器系統(tǒng)的研究。
這一研究前后耗時8年。王義丹說,她從碩士研究生時期開始設(shè)計愛麗絲系統(tǒng),現(xiàn)在已讀到博士后。
其間,團隊遇到重重困難,一度想要放棄。“我都開始著手其他研究的準備了,但2018年,王林發(fā)院士回母校學術(shù)交流,我們給他講了這個‘思路’?!蓖趿x丹說,他從資深病毒學者的角度分析認為這個研究可以走得通,而且提供了有益的指導和后期實驗的幫助。
愛麗絲系統(tǒng)不針對一種病毒,而是一系列病毒。王義丹表示,他們已經(jīng)對愛麗絲系統(tǒng)進行了驗證,個別“狡猾”的病毒(如艾滋病毒)不會觸發(fā)系統(tǒng)報警,因而該系統(tǒng)對其無效;但對他們驗證的大多數(shù)病毒,如乙肝病毒、登革病毒等,該系統(tǒng)都有很明顯的快速報警和抑制效果。
“靠人工組裝的病毒報警和消除系統(tǒng),為傳統(tǒng)的抗病毒領(lǐng)域提供了一個新的思路。”王林發(fā)院士表示,盡管要將它推向臨床還需要一定的時日,但科技的發(fā)展總是能打破人類的思想邊界,帶來顛覆性的思路。