歲末年初，一家名為Dewpoint的制藥公司在海外頗有曝光度。

(相關(guān)資料圖)

先是創(chuàng)始人安東尼·海曼（Anthony A. Hyman）與他的博士后克利福德·布蘭格溫（Clifford P. Brangwynne）一起拿下有著科學(xué)界“奧斯卡”之稱的“科學(xué)突破獎”；后是Dewpoint的核心產(chǎn)品將率先在新年開展人體試驗。

要知道，在Dewpoint深耕的領(lǐng)域，全球數(shù)家企業(yè)至今都沒有誰能將產(chǎn)品推進(jìn)臨床階段，但這絲毫阻擋不了資方隨手一揮便是數(shù)千萬美元的融資金額。這一領(lǐng)域到底有何魅力，吸引眾多明星資本如此“奮不顧身”？

這就要回歸到生物體結(jié)構(gòu)和生理功能的基本單位——細(xì)胞上。生物課本很早就教會我們，細(xì)胞擁有一系列細(xì)胞器，有模包裹的細(xì)胞器通常將特定的蛋白、核酸等物質(zhì)包裹起來，然后在特定的空間發(fā)揮其功能。

但無膜包裹的細(xì)胞器是如何形成，又是如何穩(wěn)定存在，并和周圍頻繁進(jìn)行分子交換，就成了一個有趣的問題。

用物理學(xué)的視角研究生物學(xué)，近幾年頗為熱門。而這種新的視角，成為了回答這一問題的關(guān)鍵。

將細(xì)胞放大N倍，我們會發(fā)現(xiàn)它就像一個小宇宙。每個細(xì)胞中都有大約50億個蛋白質(zhì)分子在有條不紊地活動。海曼對這個問題有一個形象的比喻，“想象一下：世界上所有人都擠進(jìn)猶他州的大鹽湖——我們都肩并肩擠在一起，但同時每個人又以瘋狂的速度從另一個人身邊掠過?！痹谶@種混亂狀態(tài)下，細(xì)胞是如何精確操作并維持秩序呢？

正如許多重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)發(fā)明，皆因偶發(fā)事件觸發(fā)而成功。2008年，海曼的兩個研究生David Courson和Lindsay Moore在伍茲霍爾海洋研究所進(jìn)行暑期科研訓(xùn)練，無意間為日后的發(fā)現(xiàn)埋下伏筆。

彼時，這兩位研究生的任務(wù)是觀察線蟲卵里的RNA和P顆粒（一種蛋白質(zhì)）小球是如何形成，結(jié)果他們觀察到P顆粒就好像油醋汁里的油滴，劇烈搖晃后會分散成小液滴，又能很快融合形成大液滴。

只有液體才可能出現(xiàn)類似現(xiàn)象，這讓他們意識到P顆粒并非固體核心。而這個反應(yīng)過程，在化學(xué)或者物理學(xué)中，被稱為“液-液相分離”。通常，只要兩種液體間存在使它們分離的力，“相分離”就會發(fā)生，好比油水分離。

不過，兩位研究生忽視了這一現(xiàn)象的意義。對此過程的研究，最終落到了他們導(dǎo)師海曼和布蘭格溫頭上。后者進(jìn)一步做了實驗。在一場演講中，海曼如此描述這一過程：“我們將充滿P顆粒的線蟲性腺放置在兩片薄玻璃中間，迅速將兩片玻璃擦過。當(dāng)時固體成分被涂抹開，但P顆粒相互融合、滴落，就像傘上的雨滴一樣。”

海曼和布蘭格溫由此假設(shè)，這些P顆粒是通過細(xì)胞質(zhì)中的“相分離”形成的。而這種特定的方式可以讓細(xì)胞內(nèi)的特定分子聚集起來，從而在“混亂的”細(xì)胞內(nèi)部形成一定“秩序”。海曼和布蘭格溫最終將這一研究成果發(fā)表在2009年的《科學(xué)》雜志上，但當(dāng)時并沒有引起太多關(guān)注。

很難想象，這一發(fā)現(xiàn)日后將重新定義藥物開發(fā)。

2012年左右，細(xì)胞生物學(xué)界針對這一發(fā)現(xiàn)的研究仍在進(jìn)行，研究者們將其稱之為“生物相變”，更多的論文也在陸續(xù)發(fā)表。到了2015年乃至2017年，這一假設(shè)已在業(yè)內(nèi)流行，相關(guān)論文發(fā)表數(shù)量每年激增。此時，科研人員們已經(jīng)開始嘗試用這一原理來解釋各種現(xiàn)象，例如T細(xì)胞受體如何分辨自身抗原和外界抗原，神經(jīng)元如何交流等。

如今，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了人類對整個細(xì)胞生物學(xué)的認(rèn)知。而這種新的認(rèn)知正在激發(fā)研究者更多的好奇和興趣，進(jìn)而推動該領(lǐng)域的發(fā)展。

眼下，有關(guān)“生物相變”與各種細(xì)胞功能有何關(guān)聯(lián)，研究者們已經(jīng)有頗多想法，其中一個非常重要的發(fā)現(xiàn)便是與疾病的聯(lián)系，這主要基于“相分離”產(chǎn)生的生物凝聚體會參與廣泛的細(xì)胞功能。

2015年，有關(guān)“生物相變”的研究井噴之時，有多項研究都發(fā)現(xiàn)多種蛋白質(zhì)的“相分離”現(xiàn)象與特定疾病相關(guān)。例如在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）這一進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病上，它的表現(xiàn)是控制運動的神經(jīng)細(xì)胞中出現(xiàn)了蛋白質(zhì)的異常沉積。

研究者們發(fā)現(xiàn)，沉積剛開始發(fā)生時，蛋白質(zhì)會和其他分子混合然后與周圍的細(xì)胞質(zhì)分離開，形成小液滴。最終，這些液滴粘性逐漸變強(qiáng)成堅硬狀，好比將液態(tài)的蜂蜜直接放進(jìn)冰箱。

時至今日，“生物相變”在神經(jīng)退行性疾病上的研究方興未艾。而它的特征是液態(tài)通過“相分離”迅速變?yōu)楣虘B(tài)導(dǎo)致的。值得注意的是，“液-液相分離”不僅可以形成液滴的結(jié)構(gòu)，還能轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀物，且不可逆轉(zhuǎn)，這個發(fā)現(xiàn)眼下正為阿爾茲海默癥的研究提供全新思路。

不過，一些研究人員認(rèn)為現(xiàn)在就下結(jié)論說“生物相變”在細(xì)胞中發(fā)揮重要作用且可能與疾病相關(guān)仍舊為時尚早。哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)家Tim Mitchison坦言“這些只能說是想法或者假設(shè)，并沒有真正的證據(jù)。”

事實上，早在1899年，就有美國細(xì)胞生物學(xué)家提出了細(xì)胞質(zhì)可能包括多種液體的混合，20世紀(jì)的后十年里，研究者們也已經(jīng)開始探索“生物相變”是否與疾病有關(guān)。只是，這些研究觀點都未能成為主流，原因就在于邏輯上講得通，但沒有人能拿出確切的科學(xué)證據(jù)。

“這到底是細(xì)胞產(chǎn)生凝析物的副產(chǎn)品，還是大自然對‘相分離’的妙用？”計算生物物理學(xué)家、華盛頓大學(xué)凝析物中心主任Rohit Pappu說，“現(xiàn)在，這已經(jīng)是一個價值上百萬美金的重要問題。”

沒有哪個科研人員不想拿到實驗證據(jù)。但就如其他新興領(lǐng)域一樣，擺在這些科研人員面前的難題不止一項，從實驗設(shè)計，實驗方法到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，都是他們的攔路虎。

還有一個難題是如何去鑒別細(xì)胞內(nèi)的一些特殊結(jié)構(gòu)是不是真的出現(xiàn)了“相分離”現(xiàn)象。這涉及到兩方面問題，一個是定義“怎樣才算出現(xiàn)了‘相分離’”？如果只是想著發(fā)現(xiàn)液滴狀就未免過于簡單；另一個是如何標(biāo)記和觀測，這對技術(shù)也有一定要求，普通的光學(xué)顯微鏡并不能做到。

“我們需要明確驅(qū)動‘相分離’的分子原理?！焙Ｂ寡缘馈榇?，研究人員就需要有能在活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)、控制、調(diào)節(jié)“相分離”的方法。用布蘭格溫的話來說就是“我們需要工具?！?/p>重構(gòu)藥物開發(fā)，能成嗎？

雖然學(xué)術(shù)界仍有爭論，持懷疑態(tài)度的也大有人在，但制藥界已經(jīng)在接受這個概念。

2009年一紙論文開創(chuàng)新天地的海曼，最先邁出第一步。2018年，海曼與他人共同創(chuàng)建了第一家致力于將生物凝聚體應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的公司，起名為Dewpoint Therapeutics。很直白，Dewpoint中文為“露點”，它是指空氣中的氣態(tài)水要凝結(jié)成液態(tài)水時所需的溫度。這與生物凝聚體有著異曲同工之妙。

Dewpoint眼下正專注研究生物凝聚體在癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心肺疾病和病毒學(xué)中的作用，并嘗試用生物凝聚體來突破“無法成藥”靶點。舉例而言，應(yīng)激顆粒（一種生物凝聚體）通常為球形和液態(tài)，但與疾病相關(guān)的突變會導(dǎo)致顆粒的外觀和行為發(fā)生很大變化，從而干擾正常的細(xì)胞功能。為此，Dewpoint開發(fā)了一項篩選技術(shù)，得以篩選出可恢復(fù)應(yīng)激顆粒正常行為的小分子化合物。

該公司的首席科學(xué)官Isaac Klein曾如此表示：“我堅信，以生物凝聚體為目標(biāo)將改變藥物開發(fā)的策略，并真正改變我們對人類疾病的思考方式?！?/p>

如果將此前的藥物開發(fā)比喻成藥物直接與一支軍隊作戰(zhàn)，那生物凝聚體就是形成軍隊的原因——通常，蛋白質(zhì)在行使功能的時候會通過形成一個高度濃縮的聚集態(tài)來提高其生物活性。

而現(xiàn)在，針對生物凝聚體開發(fā)藥物，便是直接抑制軍隊整體戰(zhàn)斗力，讓軍隊無法形成，做到無需逐個擊破便可直接放倒。

Dewpoint一款針對ALS的藥物，其原理便是如此——ALS通常會有多種蛋白質(zhì)出現(xiàn)不同的致病突變，但多達(dá)97%的患者都是RNA處理因子的凝聚體出現(xiàn)在神經(jīng)元的錯誤位置。因此，只要解決這一凝聚體，就可以直接治療ALS，無懼不同類型的蛋白質(zhì)突變。

作為“生物相變”領(lǐng)域的第一家制藥企業(yè)，Dewpoint的誕生和發(fā)展自然吸引了眾多資本灼熱的目光。自成立以來，它已完成3輪融資，總額達(dá)2.87億美元，背后不乏軟銀、ARCH Venture Partners等明星資本。

同樣被吸引來的，還有制藥巨頭們。它們的爭相布局，在Dewpoint一家身上體現(xiàn)得淋漓盡致。

2019年，Dewpoint剛開始運營的第一年，就收到來自拜耳的橄欖枝——雙方達(dá)成了一筆價值1億美元的交易，以推進(jìn)心血管疾病和女性健康研究。一年后，默沙東緊隨其后，直接跟Dewpoint達(dá)成了一項開發(fā)新HIV治療機(jī)制的獨家合作，價值高達(dá)3.05億美元。隨后，輝瑞也入場了。截至目前，Dewpoint的合作交易潛在總額已超6億美元。

2022年，Dewpoint完成了1.5億美元的C輪融資，成為“生物相變”領(lǐng)域跑得最快的企業(yè)。

而在它的光芒照耀下，眾多風(fēng)投機(jī)構(gòu)也嗅到了這個領(lǐng)域的前景。資本助力下，一批扎根“生物相變”領(lǐng)域的制藥企業(yè)相繼成立，單2020年末，就有三家公司誕生。

其中，與海曼并肩作戰(zhàn)的隊友，他的博士后布蘭格溫，在Apple Tree Partners（ATP）的支持下創(chuàng)辦了Nereid Therapeutics。同一時間，哈佛大學(xué)教授David Weitz和劍橋大學(xué)教授Tuomas Knowles也聯(lián)手推出Transition Bio，由Greg Miller經(jīng)營。

另一邊，當(dāng)看到拜耳、默沙東和輝瑞爭相布局，其他制藥巨頭也坐不住了。2020年，Third Rock Ventures和諾華創(chuàng)投基金領(lǐng)投了Faze Medicines的A輪融資，禮來、艾伯維跟投。日后Faze的命運，或許是這些投資者想不到的。

眼下，這些企業(yè)所籌集的資金已超過5億美元。一個有趣的現(xiàn)象是，幾乎一半以上的公司創(chuàng)始人都是物理學(xué)教授。

此外，它們都專注于利用生物凝聚體來開發(fā)藥物，只是側(cè)重點有所不同。如布蘭格溫創(chuàng)建的Nereid，其主要采用物理學(xué)的方法來定量研究生物凝聚體。這與該領(lǐng)域的其他人更多采用描述的方法不同。他曾說過，“生物相變領(lǐng)域如果想要有真正的進(jìn)步，研究人員就需要明確液滴形成的規(guī)律，進(jìn)而找到控制液滴的方法。

“我們需要將目前的研究推進(jìn)到下一個高度?！贝饲?，布蘭格溫發(fā)現(xiàn)并確立了“液-液相分離”是生物凝聚體形成的背后驅(qū)動力。

Nereid曾表示計劃開發(fā)治療癌癥和神經(jīng)退行性疾病的藥物，但尚未透露任何具體計劃，Transition亦是。而早在2006年就成立的Aquinnah最近也開始開發(fā)影響“應(yīng)激顆?！贝嬖诘乃幬?，它透露有三個臨床前項目，預(yù)計兩到三年內(nèi)會進(jìn)入人體測試。

從產(chǎn)品進(jìn)度來看，Dewpoint依舊是走得最快的那個——去年C輪融資時，它宣稱擁有20多個產(chǎn)品管線，并將在2023年開展臨床試驗。

生物相變在歐美已然是一個熱門賽道，但在中國，這把火尚未燒起來，僅是處于起步階段。

奕拓醫(yī)藥是該領(lǐng)域知名的一家中國藥企。它剛在2021年完成由高瓴創(chuàng)投和阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金共同領(lǐng)投的B輪融資。去年，奕拓醫(yī)藥兩度與羅氏上海創(chuàng)新中心達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議。

總體而言，這個領(lǐng)域雖然已有數(shù)家企業(yè)在耕耘，但也遠(yuǎn)不到飽和的地步。行業(yè)發(fā)展非常早期，變數(shù)也頗多。

2022年末，資金雄厚的Faze突然宣布倒閉就讓業(yè)內(nèi)為之震顫。倒閉的具體原因尚不清楚。但有媒體報道稱，當(dāng)時，領(lǐng)投Faze首輪融資的Third Rock Ventures曾在一份聲明中表示，該公司的科學(xué)研究進(jìn)展“并未達(dá)到我們進(jìn)一步投資的標(biāo)準(zhǔn)?！弊罱K管理層和董事會都同意關(guān)閉。

Faze的命運給擁躉者敲響了一記警鐘。顯然，前途開闊和資本追捧，也絲毫掩蓋不了這個領(lǐng)域仍有諸多重大障礙需要克服。最簡單的，就是到底能不能成藥還是一個未知數(shù)。

或許，Dewpoint的產(chǎn)品有望率先給出答案。而當(dāng)這些藥企的產(chǎn)品管線都逐步都走到臨床階段，這個領(lǐng)域也將能步入真正的爆發(fā)階段。

參考資料：

1. Nature：《What lava lamps and vinaigrette can teach us about cell biology》；

2. Nature：《The shape-shifting blobs that shook up cell biology》；

3. Chemical & Engineering News：《Biomolecular condensates find the investment spotlight》；

4. Biopharma dive：《Biomolecular condensates: tiny droplets with big potential》；

5. Drug discovery news：《Biotech start-ups and condensate targeted drugs》；

6. Quanta magazine：《A Newfound Source of Cellular Order in the Chemistry of Life》