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出海遭遇“退貨” 諾誠(chéng)健華頭頂?shù)摹盎使凇睍?huì)掉落嗎?

2023-02-17 12:38:35

諾誠(chéng)健華-U一則公告,像是一盆冷水,潑在了創(chuàng)新藥火熱的臉上。

諾誠(chéng)健華-U在15日晚間公告中稱,公司已收到來(lái)自醫(yī)藥巨頭Biogen Inc.(下稱:渤?。┑耐ㄖ?,后者決定為“便利”而終止此前與公司達(dá)成的一筆海外授權(quán)協(xié)議——也就是說(shuō),諾誠(chéng)健華被“退貨”了。

雖然媒體“曝光”不多,但因知名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公博士是諾誠(chéng)健華的聯(lián)合創(chuàng)始人之一,因此,諾誠(chéng)健華在行業(yè)內(nèi)也算是明星企業(yè),關(guān)注度很高。此次遭遇“退貨”,又會(huì)對(duì)諾誠(chéng)健華造成哪些影響呢?


(資料圖)

▌股價(jià)跌平

最直接的損失,無(wú)疑是資金。

本來(lái),若協(xié)議達(dá)成,諾誠(chéng)健華有望獲得1.25億美元的首付款,以及至多8.125億美元的潛在臨床開(kāi)發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款,另有資格獲得基于凈利潤(rùn)銷售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)?!巴素洝焙?,除1.25億美元的首付款不可退換、不予抵扣外,據(jù)諾誠(chéng)健華對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者的表述,其他已確認(rèn)收入也不會(huì)受此影響,但更“大頭”的收入應(yīng)是打了水漂。

更難修復(fù)的則是市場(chǎng)對(duì)于諾誠(chéng)健華的信心。

此次遭“退貨”的產(chǎn)品是諾誠(chéng)健華的BTK抑制劑奧布替尼,適應(yīng)癥為:多發(fā)性硬化(MS)和其他自身免疫性疾病,目前仍在進(jìn)行二期臨床研究。

2021年7月,諾誠(chéng)健華和渤健就奧布替尼的前述適應(yīng)癥達(dá)成合作,將奧布替尼在MS領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利以及除中國(guó)(包括香港、澳門(mén)和臺(tái)灣)以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利授予渤健。

這在業(yè)內(nèi)一度傳為佳話。

“甜蜜期”尚未過(guò)去,風(fēng)暴隨即來(lái)臨。

據(jù)諾誠(chéng)健華于2022年12月23日晚的公告,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已對(duì)奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)實(shí)施部分臨床擱置,在美國(guó)進(jìn)行的II期研究將不會(huì)開(kāi)展新的患者招募。原因是:觀察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷的病例。

據(jù)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者觀察,坊間有不少媒體、投資者推測(cè)認(rèn)為,可能是因?yàn)閵W布替尼在治療MS時(shí),出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的肝損傷副作用,這直接導(dǎo)致了渤健的“退單”行為。這一推測(cè)如果屬實(shí),無(wú)疑給奧布替尼判下了“重型”。16日,諾誠(chéng)健華A、H股股價(jià)齊齊暴跌。

有不少投資者私下揶揄稱,“以后Biotech出海賣(mài)個(gè)首付款就可以了,既能撐起估值,還能賺回現(xiàn)金流。”“拿了1.25億美元的首付款,渤健還付了二期臨床的費(fèi)用,諾誠(chéng)健華是賺了。”

▌已于1月向FDA提交新的臨床方案

對(duì)此,諾誠(chéng)健華方面向《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》表示,F(xiàn)DA部分臨床擱置和終止合作之間,沒(méi)有聯(lián)系,就是公告描述的為便利而終止。

“奧布替尼用于治療MS的二期臨床數(shù)據(jù)還沒(méi)有揭盲,外界基于二期臨床數(shù)據(jù)而進(jìn)行的一系列推測(cè),是沒(méi)有根據(jù)的。”諾誠(chéng)健華方面表示,相關(guān)的中期分析數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于今年第二季度會(huì)“揭盲”,“屆時(shí)大家就能看到結(jié)果了。”

諾誠(chéng)健華還表示,企業(yè)對(duì)于前述數(shù)據(jù)非常有信心:

一則是因?yàn)椋捌跀?shù)據(jù)顯示,奧布替尼在給藥后,腦脊液藥物濃度較高。據(jù)招股書(shū)披露,奧布替尼在150毫克的劑量下給藥2小時(shí)后,腦脊液藥物濃度達(dá)到20.1ng/mL。

二則是因?yàn)椋瑠W布替尼在除MS以外的其他自身免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的治療上,已披露的治療數(shù)據(jù)結(jié)果較為不錯(cuò)。

“公司已在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)會(huì)議EULAR以重磅口頭報(bào)告了奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡II期臨床試驗(yàn)所取得的積極效果,公司也觀察到奧布替尼治療原發(fā)免疫性血小板減少癥從臨床前到II期研究中的令人鼓舞的治療潛力?!敝Z誠(chéng)健華表示。

“我們歡迎奧布替尼在自身免疫性疾病領(lǐng)域的全球權(quán)益重回公司充滿競(jìng)爭(zhēng)力的管線,未來(lái)公司在自免管線的綜合布局將有更多主動(dòng)性和靈活性?!敝Z誠(chéng)健華相關(guān)負(fù)責(zé)人表示,其堅(jiān)信奧布替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦穿透屏障能力,具備抑制B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞功能的潛力,有望為所有MS亞型以及其他自身免疫性疾病進(jìn)展提供有益的臨床價(jià)值。

至于后續(xù)的產(chǎn)品規(guī)劃,諾誠(chéng)健華表示,企業(yè)正與FDA保持積極溝通,并已于今年1月重新向FDA提交了修改方案;商業(yè)化方面,企業(yè)考慮繼續(xù)尋找新的合作伙伴,也不排除自行開(kāi)發(fā)的可能,選擇較為靈活多樣。

▌未能經(jīng)受住考驗(yàn)的“新歡”

如果奧布替尼對(duì)于MS確實(shí)具有治療潛力,渤健為何又要“退貨”?

另有分析師表示,這可能也與渤健自身的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)策略有關(guān)。

一方面,被暫停的臨床試驗(yàn)何時(shí)重啟?肝損傷這一副作用是否普遍存在?藥物的成藥可能性還有多少?這些問(wèn)題懸而未決,奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥的前景難明,或致使渤健對(duì)于當(dāng)初的license in決策產(chǎn)生了動(dòng)搖。

而且,來(lái)自外界環(huán)境的“噪音”又增加不確定性、更加動(dòng)搖了信心——包括奧布替尼在內(nèi)的其他BTK抑制劑,在治療MS時(shí),接二連三的,都遇到了肝損傷這個(gè)副作用。

據(jù)公開(kāi)資料,德國(guó)默克的BTK抑制劑Evobrutinib在臨床試驗(yàn)中,其治療組轉(zhuǎn)氨酶升高(記者注:轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo),轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問(wèn)題)的患者比例達(dá)26%;賽諾菲的BTK抑制劑Tolebrutinib也于2022年6月,因肝損傷問(wèn)題而被FDA暫停了三期臨床試驗(yàn)。

同時(shí),渤健自身也遇到了增長(zhǎng)困境。美東時(shí)間2月15日,渤健公布了2022年財(cái)報(bào),銷售額同比下降9.7%。

一位美股市場(chǎng)醫(yī)藥分析師表示,從渤健官網(wǎng)信息來(lái)看,2023年,企業(yè)的發(fā)展重點(diǎn)將是能快速起效的抑郁藥物Zuranolone,后者療效明確、有明顯差異化優(yōu)勢(shì)、現(xiàn)金牛屬性強(qiáng),而在MS產(chǎn)品線中,本來(lái)收入就在下滑,為了保證利潤(rùn)率不太難看,必須節(jié)省費(fèi)用支出。

▌未來(lái)仍具有不確定性

奧布替尼治療MS的療效到底如何?副作用肝損傷的嚴(yán)重程度又如何?目前,由于缺少數(shù)據(jù)支撐,要做出這些判斷仍存難度。

公開(kāi)資料顯示,BTK是一種非受體酪氨酸激酶,在各種細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。在B細(xì)胞癌變之后,BTK會(huì)變得異常活躍,BTK抑制劑,旨在阻止BTK的激活,從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,達(dá)到對(duì)B細(xì)胞腫瘤發(fā)展的控制作用。

目前,百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華的兩款國(guó)產(chǎn)的BTK抑制劑已獲批上市,但適應(yīng)癥均為淋巴瘤。在MS這樣的自身免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域,全球范圍內(nèi)尚無(wú)BTK抑制劑獲批上市,已在進(jìn)行臨床研究的幾個(gè)項(xiàng)目都遇到了肝損傷這一問(wèn)題。

為什么同樣是BTK抑制劑,在治療淋巴瘤的過(guò)程中沒(méi)有因?yàn)楦螕p傷而暫停,卻在MS的治療上因此卡了殼?

一位分析師對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示,這一方面是因?yàn)椋陨砻庖呦到y(tǒng)疾病的患者對(duì)藥物安全性有著更高的要求,另一方面,也可能是因?yàn)榧膊”旧淼奶匦詻Q定的。

“肝毒性是抗癌藥物的常見(jiàn)副作用,已經(jīng)有報(bào)道乙肝患者使用BTK抑制劑治療血液瘤會(huì)導(dǎo)致肝損傷?!彼Q,不同的是,當(dāng)BTK抑制劑被用于治療B細(xì)胞淋巴瘤時(shí),由于患者本身就存有異常B細(xì)胞BTK高表達(dá)現(xiàn)象,因此,BTK抑制劑的生物利用率較高,肝臟清除量可能相對(duì)較低;但在MS患者身上,B細(xì)胞本身的功能是正常的,因此肝負(fù)擔(dān)加重,而且部分自身免疫系統(tǒng)疾病患者本身也有不同程度的肝損傷,這些因素可能都會(huì)提高BTK抑制劑的肝毒性。

其中真正的原因是什么?到目前為止,仍然缺少科學(xué)依據(jù)支持。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者同時(shí)注意到,MS市場(chǎng)是一個(gè)非常值得期待的市場(chǎng),有數(shù)據(jù)顯示,MS在高加索人群中較為高發(fā),病程后期嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,預(yù)計(jì)全球MS藥物有500億至600億美元的市場(chǎng)空間。

對(duì)于后續(xù)事件進(jìn)展,《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者仍將予以持續(xù)關(guān)注。

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