生物醫(yī)藥界最近不太平,上市藥企股價閃崩頻繁發(fā)生,就連中國創(chuàng)新藥企的“大佬”百濟神州(688235.SH,06160.HK,BGEN.US)也未能幸免。
6月15日午后,百濟神州A、H股雙雙跳水。截至收盤,百濟神州A股報收112.3元/股,跌14.06%,港股報收112港元/股,跌12.43%,雙雙創(chuàng)下今年以來新低。6月15日晚間,百濟神州美股開盤下跌約7%,隨后跌幅有所收窄,截至發(fā)稿,報200.06美元/股,跌3.87%。
(相關資料圖)
消息面上,據(jù)彭博社6月15日報道,美國跨國藥企艾伯維旗下的Pharmacyclics指控百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼(商品名:百悅澤,Brukinsa)侵犯了其產(chǎn)品伊布替尼(商品名:億珂,Imbruvica)的相關專利,并已經(jīng)在美國地方法院提起訴訟。
伊布替尼和澤布替尼同屬于BTK抑制劑藥物。BTK是一種酪氨酸激酶(Bruton"s tyrosine kinase,簡稱BTK),在B細胞的發(fā)育和功能中起到重要作用。BTK抑制劑通過阻斷BTK的活性,干擾B細胞信號傳導通路,從而抑制B細胞的活性。
由于BTK抑制劑特異性良好,因此已經(jīng)被廣泛應用于治療B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病,是目前抗腫瘤藥物的熱門靶點之一。
咨詢機構弗若斯特沙利文報告指出,2025年,BTK抑制劑的全球市場規(guī)模將達到112億美元,中國BTK抑制劑市場規(guī)模預計將于2025年增長至65億元人民幣。
伊布替尼是世界上第一個獲得上市批準的BTK抑制劑,起初由Pharmacyclics和強生共同開發(fā),并分別于2013年和2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和中國藥監(jiān)局批準上市。2015年,艾伯維收購Pharmacyclics,獲得伊布替尼在美國市場的商業(yè)權利,而伊布替尼除美國市場外的全球商業(yè)權益則歸屬于強生。
伊布替尼仍是全球銷售額最高的BTK抑制劑。2022年,伊布替尼的全球銷售額高達83.52億美元,是銷售額第四高的抗腫瘤藥物,僅次于PD-1抑制劑默沙東的“K藥”(Keytruda)、百時美施貴寶的“O藥”(Opdivo),以及美國新基藥業(yè)的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物來那度胺(Revlimed)。
但隨著新一代BTK抑制劑加入競爭,伊布替尼的地位也面臨挑戰(zhàn)。
與第一代BTK抑制劑相比,第二代BTK抑制劑加強了選擇性,安全性也有所提高。而百濟神州的澤布替尼便是第二代BTK抑制劑的代表之一。
作為百濟神州征戰(zhàn)國際化的“先鋒隊員”,澤布替尼在2019年通過美國FDA的批準,成為第一款中國本土藥企自主研發(fā)并在美國獲批上市的抗癌新藥,也是中國創(chuàng)新藥“出海”的典型代表。目前,該款藥物已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大等超過65個市場獲批多項適應癥。
百濟神州深諳澤布替尼作為第二代BTK抑制劑的優(yōu)勢,因此果斷選擇了進攻性更強的打法。
澤布替尼與伊布替尼曾有過兩次“交鋒”。
第一次是在華氏巨球蛋白血癥(WM)適應癥上。該項代號為ASPEN的3期臨床試驗,是全球首個BTK抑制劑之間的頭對頭試驗。2019年,百濟神州宣布,澤布替尼在本試驗的主要終點(深度緩解率,包括CR與VGPR率)未能達到具有統(tǒng)計學意義的優(yōu)效性,繼而引發(fā)股價大跌。
2018年年底,百濟神州發(fā)起澤布替尼與伊布替尼的第二次頭對頭、全球3期臨床試驗ALPINE,用于既往治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)或轉(zhuǎn)移的成人慢性淋巴細胞白血?。–LL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者,并于2022年發(fā)布了最終結果。
經(jīng)獨立評審委員會(IRC)和研究者評估,澤布替尼對比伊布替尼,達到無進展生存期(PFS)的優(yōu)效性結果,成為第一款也是目前唯一一款在臨床研究上擊敗伊布替尼的BTK抑制劑,這也確立了澤布替尼在BTK抑制劑領域“同類最優(yōu)(Best-in-class)”的優(yōu)勢地位。
美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)在2023年版的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南中,將澤布替尼列為“Ⅰ類優(yōu)先推薦”,即最高級別推薦,而伊布替尼則被降級至“其他推薦”。
目前,澤布替尼已經(jīng)成為百濟神州的核心產(chǎn)品之一。財報數(shù)據(jù)顯示,2022年,百濟神州實現(xiàn)營收95.66億元,其中澤布替尼全球銷售額超過38億元,為百濟神州貢獻了近4成的營收。
雖然澤布替尼目前的銷售規(guī)模仍與伊布替尼相差甚遠,但其強勁的增長速度卻難免令“守擂者”憂心。
與2021年相比,澤布替尼的銷售額同比增長接近160%。2023年第一季度,澤布替尼全球銷售額達到14.47億元,同比增長約118%,其中美國市場貢獻了約9.50億元的銷售額。澤布替尼在美國市場的銷售額同比增長超過120%。
面對第二代BTK抑制劑的猛烈攻勢,伊布替尼漸顯頹勢。2022年,伊布替尼的全球銷售額同比下降14.6%。
此外,伊布替尼的專利保護期將于2026年到期,屆時艾伯維/強生將要面對更多仿制藥的挑戰(zhàn)。
2023年1月,禮來制藥(LLY.US)研發(fā)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲美國FDA加速批準上市,該藥物改善了前代BTK抑制劑耐藥性的問題。隨著新一代藥物加入戰(zhàn)局,BTK抑制劑的競爭也將升級。