2022年11月，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司再次向社會(huì)公開征求《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》（以下簡(jiǎn)稱《專門規(guī)定》）意見，本次意見征求為繼2020年4月之后的第二輪征求。

【資料圖】

此次《專門規(guī)定》第77條對(duì)已上市中藥說明書進(jìn)一步提出了完善意見，規(guī)定中藥藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)藥品全生命周期的管理，加強(qiáng)對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和分析，應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及時(shí)對(duì)說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」進(jìn)行完善。

值得注意的是，意見稿中規(guī)定，若中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」中任何一項(xiàng)在申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)仍為「尚不明確」的，將不予再注冊(cè)。

這也就意味著，若中藥說明書部分安全信息項(xiàng)存在「尚不明確」表述，則面臨不予注冊(cè)甚至是退出市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

中藥說明書「尚不明確」，不予注冊(cè)之動(dòng)因

藥品說明書對(duì)保證藥品上市后在臨床的正確使用具有重要指導(dǎo)作用，因此藥品說明書在表述時(shí)應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)資料顯示，近年來藥監(jiān)局針對(duì)藥品說明書安全信息項(xiàng)存在「尚不明確」表述的情形陸續(xù)出臺(tái)了大量規(guī)范性文件，并著手對(duì)百余種藥品說明書中的「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」等內(nèi)容進(jìn)行了統(tǒng)一修訂。

其中，中藥說明書是「尚不明確」表述的重災(zāi)區(qū)，近年來，國(guó)家藥監(jiān)局已對(duì)一百多種中藥說明書進(jìn)行了修訂?！秾ｉT規(guī)定》對(duì)中藥說明書提出了進(jìn)一步完善的要求，一方面是基于中藥說明書的歷史遺留問題，目前諸多已上市的中藥說明書還不夠完善、規(guī)范；另一方面則是基于藥品臨床綜合評(píng)價(jià)中「安全性」因素的考量。

許多上市多年的中藥產(chǎn)品仍存在說明書安全信息項(xiàng)「尚不明確」的情況，甚至說是長(zhǎng)期未能得到完善。究其原因：

一是對(duì)于中藥企業(yè)來說，許多中藥產(chǎn)品沿用歷史已久，且治療效果確切并得到醫(yī)學(xué)界共識(shí)，因此未充分重視說明書相關(guān)內(nèi)容的完善；

二是此前藥監(jiān)局對(duì)「不良反應(yīng)」「禁忌」「注意事項(xiàng)」等安全信息項(xiàng)并沒有具體內(nèi)容具體闡述的強(qiáng)制要求，且2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》中規(guī)定若「不良反應(yīng)」「禁忌」「注意事項(xiàng)」等安全信息項(xiàng)尚不清楚的，可以用「尚不明確」來表達(dá)，該份文件仍現(xiàn)行有效，這也導(dǎo)致了部分中藥企業(yè)未進(jìn)行說明書修改；

三是中藥具有不同廠家相同產(chǎn)品質(zhì)量有差別且安全性不穩(wěn)定的特點(diǎn)，對(duì)安全合理用藥存在干擾，在說明書修改方面缺失統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

這些歷史原因?qū)е轮兴幷f明書存在大量安全信息項(xiàng)「尚不明確」的情形，但隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)與藥品真實(shí)世界使用研究的深入，許多藥品實(shí)際上已取得相關(guān)研究成果，那么中藥說明書相應(yīng)的安全信息項(xiàng)不應(yīng)當(dāng)再標(biāo)注「尚不明確」，應(yīng)及時(shí)更新修訂，采取手段使得規(guī)范的說明書落地，從而指導(dǎo)安全合理用藥。

其次，安全信息項(xiàng)「尚不明確」并不代表該種藥品不具有安全風(fēng)險(xiǎn)。

在實(shí)踐中，許多消費(fèi)者認(rèn)為藥品禁忌、不良反應(yīng)等「尚不明確」的言外之意就是「安全無副作用」，這種情況也屢遭醫(yī)學(xué)界詬病。

《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年版試行）》明確要從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性6個(gè)維度開展科學(xué)規(guī)范的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)。其中「安全性」因素為首要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從藥品安全維度考量，中藥說明書的安全信息項(xiàng)應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新明確，避免實(shí)踐中因說明書不規(guī)范導(dǎo)致中藥濫用、超適應(yīng)癥使用造成安全風(fēng)險(xiǎn)；另外，從保障消費(fèi)者知情權(quán)角度出發(fā)，也應(yīng)對(duì)中藥真實(shí)安全信息進(jìn)行明示，不可再以「尚不明確」含糊其辭。

近年來，隨著新版《藥品管理法》《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《關(guān)于醫(yī)保支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的指導(dǎo)意見》等相關(guān)文件的發(fā)布，均對(duì)已上市中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」等相關(guān)內(nèi)容提出了完善要求。

今年1月《專門規(guī)定》試行以來，國(guó)家藥監(jiān)局已陸續(xù)對(duì)十種中藥說明書進(jìn)行了統(tǒng)一修訂，但考慮到我國(guó)已上市中藥藥品基數(shù)龐大的現(xiàn)狀，若要實(shí)現(xiàn)中藥說明書的普遍規(guī)范化，僅靠藥監(jiān)局組織集中修改恐怕難以成就。因此，亟需對(duì)已上市中藥說明書安全信息內(nèi)容修訂及日后再注冊(cè)管理進(jìn)行專門規(guī)定，促使更多中藥企業(yè)加強(qiáng)開展上市后研究，主動(dòng)加入修訂說明書的行列。此舉也是推進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的需要。

國(guó)家藥監(jiān)局《專門規(guī)定》合法性存疑

中藥說明書「尚不明確」不予再注冊(cè)可能會(huì)產(chǎn)生以下成效：

一是有利于加強(qiáng)已上市中藥監(jiān)管。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，藥品注冊(cè)證書有效期為五年，有效期屆滿前六個(gè)月時(shí)申請(qǐng)藥品再注冊(cè)。當(dāng)前存在說明書「尚不明確」問題的中藥產(chǎn)品具有基數(shù)大、情況普遍的特點(diǎn)，在再注冊(cè)環(huán)節(jié)提出完善要求，在給中藥企業(yè)留有整改余地的同時(shí)，也利于監(jiān)管部門落實(shí)好《藥品管理法》及相關(guān)配套文件要求，便于加強(qiáng)滿有效期需再注冊(cè)中藥的上市后監(jiān)管，促使安全性無保障、療效不明確的中藥下市。

二是具有明確中藥企業(yè)責(zé)任之效果。以規(guī)范文件的形式約束中藥企業(yè)對(duì)藥品說明書安全信息項(xiàng)作出完善否則不予再注冊(cè)，有利明確藥企責(zé)任：若患者服藥后出現(xiàn)藥品說明書中所涉藥物不良反應(yīng)，通常情況下藥企無需承擔(dān)法律責(zé)任；但若藥企未對(duì)「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」等安全事項(xiàng)進(jìn)行描述或者采取「尚不明確」等含糊描述，則當(dāng)患者產(chǎn)生不良反應(yīng)或是其他藥物問題時(shí)，企業(yè)恐遇藥品質(zhì)量糾紛風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能基于《藥品管理法》第81條之規(guī)定承擔(dān)法律責(zé)任、面臨行政處罰。

三是有利于醫(yī)學(xué)實(shí)踐。中藥說明書「尚不明確」不予注冊(cè)有利促使過往中藥濫用、超適應(yīng)證使用的情況到規(guī)范，且該規(guī)定具有倒逼藥企加大科研，進(jìn)一步深化藥品臨床試驗(yàn)、明確藥物風(fēng)險(xiǎn)之效果。

在此基礎(chǔ)上完善的中藥說明書，能夠指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員做出合理醫(yī)療決策，從而開展安全用藥；對(duì)于患者而言，其知情權(quán)和生命健康權(quán)也得到了進(jìn)一步的保障。

中藥說明書「尚不明確」不予再注冊(cè)可能會(huì)產(chǎn)生以下問題：

一是部分明方好藥可能由于研究技術(shù)難題退出中藥市場(chǎng)。

中藥含大量植物藥，而植物藥成分復(fù)雜，存在技術(shù)上難以進(jìn)行不良反應(yīng)研究的問題，若因技術(shù)難題導(dǎo)致部分名方好藥因說明書「尚不明確」申請(qǐng)?jiān)僮?cè)失敗而退出中藥市場(chǎng)，對(duì)于中藥市場(chǎng)的壯大而言不可不謂是重大損失。

另外，部分中藥或面臨醫(yī)保調(diào)出、失去中藥品種保護(hù)的風(fēng)險(xiǎn)。

日前，藥監(jiān)局出臺(tái)數(shù)個(gè)文件均對(duì)中藥說明書「禁忌」「不良反應(yīng)」「注意事項(xiàng)」進(jìn)行限制，如今年6月發(fā)布的《醫(yī)保申報(bào)資料要求》在「安全性評(píng)價(jià)」部分提出需要提供說明書中不良反應(yīng)情況和與競(jìng)品優(yōu)勢(shì)，中藥說明書「尚不明確」的，有被調(diào)出醫(yī)保的風(fēng)險(xiǎn)；新修訂的《中藥品種保護(hù)條例》正向行業(yè)征求意見，其中亦提及說明書安全性事項(xiàng)內(nèi)容存在「尚不明確」情形的、已上市5年以上（含5年）的中藥，不得納入中藥品種保護(hù)范圍。

二是若該規(guī)定正式落地，可能導(dǎo)致《專門規(guī)定》與《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理規(guī)定》產(chǎn)生法律沖突問題。

需要明確的是，在這三部文件中，《藥品管理法》由全國(guó)人大常委會(huì)頒布，其效力級(jí)別為一般性法律，法律位階最高；《藥品注冊(cè)管理辦法》由國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局發(fā)布，其效力級(jí)別為部門規(guī)章，法律位階次之；《專門規(guī)定》由國(guó)家藥監(jiān)局組織制定，其效力級(jí)別為部門規(guī)范性文件，法律位階最低。

首先，《專門規(guī)定》與《藥品管理法》存在法律位階沖突?，F(xiàn)存說明書中含有「尚不明確」表述的已上市中藥是經(jīng)過國(guó)家藥監(jiān)局審批的，其注冊(cè)流程與內(nèi)容符合《藥品管理法》相關(guān)要求。盡管《專門規(guī)定》對(duì)說明書「尚不明確」的中藥作出了不予再注冊(cè)的限制性規(guī)定，但其法律位階低于《藥品管理法》，若因說明書問題不予藥品再注冊(cè)，有違《行政許可法》規(guī)定，也不符合下位法不得違反上位法的立法原則。

其次，《專門規(guī)定》與《藥品注冊(cè)管理辦法》之間的關(guān)系不屬于特殊法和一般法的關(guān)系。中藥說明書「尚不明確」情形并不屬于《藥品注冊(cè)管理辦法》不予注冊(cè)的行列，且該《專門規(guī)定》中的規(guī)則也不屬于法律、行政法規(guī)規(guī)定的其他不予再注冊(cè)的情形，此處又產(chǎn)生了法律位階的沖突。

值得注意的是，在國(guó)家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《專門規(guī)定》起草說明「重要問題說明」部分中，將《藥品注冊(cè)管理辦法》與《專門規(guī)定》描述成了「一般」與「特殊」的關(guān)系。

該處提法值得商榷，一方面《藥品注冊(cè)管理辦法》與《專門規(guī)定》在位階上是上位法與下位法的關(guān)系，另一方面兩份文件也不由同一機(jī)關(guān)發(fā)布，不屬于一般法和特殊法的關(guān)系，實(shí)際上不能適用特別法優(yōu)于一般法的規(guī)則。

因此，《專門規(guī)定》作出的說明書「尚不明確」中藥不予再注冊(cè)規(guī)定有違《立法法》之原則，其合法性存疑。

中藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)防控對(duì)策

伴隨著藥監(jiān)局的多次發(fā)文，解決中藥說明書「尚不明確」問題已是大勢(shì)所趨。中藥企業(yè)需要審時(shí)度勢(shì)，加大科研力度、做好說明書修訂工作。

一是做好系列循證研究，加大科研力度

循證醫(yī)學(xué)是目前國(guó)際藥物評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，這需要藥企做好系列循證研究，加大科研力度，采用大范圍、多樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照等方法來檢驗(yàn)藥物療效和安全性，對(duì)中藥進(jìn)行長(zhǎng)期、客觀的監(jiān)測(cè)。

目前已上市中藥多為經(jīng)驗(yàn)方，具有臨床試驗(yàn)不足的短板，因此藥企應(yīng)當(dāng)重視基礎(chǔ)研究、彌補(bǔ)臨床試驗(yàn)不足，做到循證、共識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的融合。

二是建立全生命周期管理模式

當(dāng)下，許多中藥企業(yè)尚未實(shí)行全面的生命周期管理模式，藥品不良反應(yīng)、禁忌信息收集獲取有限，未能開展對(duì)中藥說明書安全信息項(xiàng)的補(bǔ)充修訂。對(duì)此，藥企應(yīng)當(dāng)基于對(duì)已上市中藥的全生命周期管理，主動(dòng)開展藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，進(jìn)行信息綜合研判后在說明書中予以提示注明。

三是及時(shí)跟進(jìn)中藥安全信息

尤其是對(duì)于說明書中不良反應(yīng)內(nèi)容的把控，不僅要關(guān)注藥品定期安全性更新報(bào)告及國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的中藥不良反應(yīng)報(bào)告，也需廣泛參考臨床試驗(yàn)研究、藥品安全文獻(xiàn)中的相關(guān)報(bào)告。

四是盡快做好中藥說明書修訂工作

在修訂過程中，中藥企業(yè)需要秉持「整體觀念」和「辨證論治」等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，重視藥物配伍合理性與禁忌的評(píng)估，并對(duì)藥品安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、上市后真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析。

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著者｜鄧勇 北京中醫(yī)藥大學(xué)法律系醫(yī)藥衛(wèi)生法學(xué)教授

施然 北京中醫(yī)藥大學(xué)法律系醫(yī)藥衛(wèi)生法學(xué)碩士生

監(jiān)制｜鄭宇鈞

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