當(dāng)下，奧密克戎正在流行，我們?cè)诮?jīng)歷病毒離每個(gè)人最近的時(shí)刻。
奧密克戎究竟是什么？它如何演變而來(lái)，有怎樣的特性，有怎樣的變異規(guī)律？人類(lèi)對(duì)這個(gè)病毒的認(rèn)識(shí)到了哪個(gè)階段？而它又要走向何處？以一種科學(xué)的視角，了解這個(gè)病毒的方方面面，或許可以幫助我們更理性地應(yīng)對(duì)疫情。
曹云龍是北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心副研究員、北京昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家。曹云龍?jiān)局铝τ趩渭?xì)胞基因組學(xué)的研究，2019年底，從哈佛大學(xué)博士畢業(yè)回國(guó)時(shí)，因?yàn)樾鹿谝咔榈絹?lái)，遂而轉(zhuǎn)向病毒的研究。三年來(lái)，他探究新冠病毒的免疫應(yīng)答，也研究相關(guān)的抗體藥物與疫苗。
(資料圖片僅供參考)
2020年，新冠病毒流行期間，曹云龍與團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了DXP-593、DXP-604兩個(gè)具有不重疊表位的抗體，并進(jìn)行體外合成，作為「抗體雞尾酒療法」。但奧密克戎病毒太「狡猾」，免疫逃逸能力極強(qiáng)，這兩個(gè)單抗藥物已經(jīng)同時(shí)被顯著逃逸。這讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)很懊惱，也促使他們進(jìn)一步思考和探究。這兩年多來(lái)，他始終在問(wèn)：「抗體藥物的篩選是否有更好的辦法？對(duì)病毒的理解如何還能更深入？是不是還有別的研究思路？」
今年，曹云龍基于自主構(gòu)建的病毒突變預(yù)測(cè)模型，構(gòu)建了一些「假病毒」，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了BA.2.75與BA.5未來(lái)的進(jìn)化趨勢(shì)。今年10月，BQ.1.1毒株在尼日利亞被發(fā)現(xiàn)并開(kāi)始大流行，一個(gè)月后，CH.1.1變異毒株（目前中國(guó)香港主要流行株）也被發(fā)現(xiàn)，而這兩支毒株，早在今年7月，已經(jīng)出現(xiàn)在曹云龍的預(yù)測(cè)名單里，與他構(gòu)建的假病毒的序列高度一致。《Nature》雜志因此將曹云龍?jiān)u選為年度十大人物，稱(chēng)他為「COVID predictor（新冠預(yù)測(cè)者）」，稱(chēng)贊他的工作使得我們能跟上病毒進(jìn)化的腳步。
近日，圍繞奧密克戎的相關(guān)問(wèn)題和最新研究，我們專(zhuān)訪了曹云龍。這個(gè)年僅31歲的科學(xué)家很少直接給出「是」或是「否」的答案，而是會(huì)在每一個(gè)結(jié)論前加許多限定性條件。如果沒(méi)有明確的研究結(jié)論，他也會(huì)誠(chéng)懇地說(shuō)，「你要允許科學(xué)家也有『不知道』」，而科研，就是在解決如此之多的「不知道」。
以下是《人物》與曹云龍的對(duì)話(huà)：
文｜馮穎星
編輯｜楚明
圖｜視覺(jué)中國(guó)（除特殊標(biāo)注外）
狡猾的奧密克戎
《人物》：從2019年12月最早認(rèn)識(shí)新冠病毒，到現(xiàn)在廣泛流行的奧密克戎，新冠病毒都經(jīng)歷了怎樣的變異？到現(xiàn)在，奧密克戎又是什么，是如何演變而來(lái)的？
曹云龍：新冠病毒的流行經(jīng)歷了從原始株-Alpha變異株-Delta變異株-Omicron變異株的過(guò)程，但在此期間出現(xiàn)的變異株遠(yuǎn)不止這些，這些只是WHO（世界衛(wèi)生組織）命名的值得關(guān)注的變異株（VOC）。以寥寥數(shù)語(yǔ)描述病毒的整個(gè)變異歷程是不可能的。
總而言之，新冠病毒攜帶的突變?cè)诓粩嗬鄯e，而奧密克戎這一高度突變的變異株據(jù)推測(cè)是在免疫缺陷人群中演化而來(lái)的。奧密克戎株內(nèi)部也已經(jīng)進(jìn)化出諸多差異頗大的支系，最早出現(xiàn)的分支稱(chēng)作BA.1，如今在北京流行的BF.7的全稱(chēng)是BA.5.2.1.7，已經(jīng)是奧密克戎進(jìn)一步高度進(jìn)化的產(chǎn)物。而目前國(guó)際上廣泛流行的奧密克戎BQ.1.1的全稱(chēng)是BA.5.3.1.1.1.1.1.1，進(jìn)化程度極高。
《人物》：為什么奧密克戎的傳播速度如此之快，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)造成感染率的急劇攀升？
曹云龍：與此前變異株相比，奧密克戎具有極強(qiáng)的免疫逃逸能力，這也是它的「狡猾」之處。通常情況下，人體在接種疫苗和自然感染后會(huì)建立免疫屏障，如體液免疫中的抗體，當(dāng)病毒再次入侵時(shí)可以快速將病毒清除。而病毒在這些中和抗體的壓力下進(jìn)化，逃逸能力強(qiáng)的自然有生存優(yōu)勢(shì)，這就表現(xiàn)為奧密克戎產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體建立的免疫屏障，導(dǎo)致中和抗體失效，出現(xiàn)突破感染和再感染。
至于病毒的短時(shí)間感染率急劇攀升，已有證據(jù)表明，奧密克戎更傾向于感染上呼吸道，這可能是使得奧密克戎本身感染性上升的一個(gè)重要因素。奧密克戎的傳播特性是指數(shù)擴(kuò)增，只是我們當(dāng)初的限制政策將這種指數(shù)擴(kuò)增限制為局部擴(kuò)張。
《人物》：請(qǐng)具體解釋一下什么是免疫逃逸？什么又是「抗體中和」？
曹云龍：當(dāng)人體暴露于病原時(shí)（疫苗接種或自然感染），免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)免疫應(yīng)答，主要包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩部分。在體液免疫過(guò)程中，抗體發(fā)揮關(guān)鍵作用?？贵w通過(guò)與病毒顆粒結(jié)合，阻止病毒感染細(xì)胞，從而達(dá)到「中和」的目的。而病毒為了在群體免疫的環(huán)境中流行，就會(huì)自然地產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體產(chǎn)生的中和抗體，或者說(shuō)，只有具備足夠免疫逃逸能力的病毒突變體才能夠存活下來(lái)并繼續(xù)流行。
《人物》：奧密克戎的免疫逃逸能力究竟有多強(qiáng)？
曹云龍：很強(qiáng)。例如，近期在全球范圍內(nèi)流行的BQ.1.1.10、CH.1.1、XBB等對(duì)于三針滅活疫苗接種者的血漿顯示出嚴(yán)重的逃逸能力，導(dǎo)致我們幾乎測(cè)不到中和滴度（編者注：抗體濃度）；即使是接種三針疫苗后又感染BA.1、BA.2、BA.5乃至BF.7的康復(fù)者，其血漿對(duì)于最新的XBB等突變株的中和滴度也下降到了接近檢測(cè)下限。
《人物》：有一種觀點(diǎn)是，奧密克戎變異株在人類(lèi)感染中表現(xiàn)出毒性以及危害減弱的趨勢(shì)，致病性和致死率也更低，是否是這樣？
曹云龍：我們?cè)谟懻搳W密克戎的毒性時(shí)，需要區(qū)分清楚病毒的天然毒性（在沒(méi)有宿主免疫背景下的致病性）以及病毒感染對(duì)群體健康造成的危害（在宿主免疫背景下的致病性）。
病毒的天然毒性與其突變和演化是息息相關(guān)的，由于突變的隨機(jī)性，病毒的天然毒性變化也帶有隨機(jī)屬性。致病性需要考慮多種現(xiàn)實(shí)因素，在評(píng)價(jià)一個(gè)病毒的致病性時(shí)，也沒(méi)有辦法跟人體的免疫力區(qū)分開(kāi)來(lái)。
奧密克戎變異株在真實(shí)世界的人類(lèi)感染中表現(xiàn)出病毒危害減弱（致病性降低）有很大原因是由于疫苗接種以及既往病毒感染使人群具有相當(dāng)?shù)拿庖呋A(chǔ)導(dǎo)致的，而不能武斷得出病毒本身毒性降低的結(jié)論。奧密克戎更傾向于感染上呼吸道，這可能是使得奧密克戎本身致病性降低的一個(gè)重要因素。
但需要提示的是，在天然毒性層面，新冠的原始株、阿爾法株到變異株德?tīng)査?，天然毒性是上漲的，德?tīng)査綂W密克戎BA.1，毒性是下降的。但在奧密克戎的變異株中，從BA.2到BA.5，天然毒性是上漲的，也就是說(shuō)，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)正在流行的BA.5支系的天然毒性是高于BA.1和BA.2的。雖然這些都是通過(guò)動(dòng)物模型得出的結(jié)論，但至少可以說(shuō)明新冠的天然毒性存在波動(dòng)。
對(duì)于沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)免疫的人群，感受到的毒性更傾向于病毒的天然毒性。在群體免疫之后，我們不可避免地會(huì)進(jìn)入到致病性越來(lái)越弱的趨勢(shì)，但是第一撥是很難熬的。
我們一定也要去關(guān)注病毒的天然毒性，因?yàn)閷?duì)于一些高危人群，比如老年人、那些有免疫缺陷的人群，他們沒(méi)有很好的免疫力，一旦感染，他們受到的傷害與病毒的天然毒性相關(guān)性更高。很可惜，對(duì)于流行株的天然毒性的研究，往往需要在動(dòng)物身上進(jìn)行，或是社會(huì)面感染的回顧性分析，這些都要在流行之后的3個(gè)月，甚至半年之后才能給出準(zhǔn)確評(píng)估。正因如此，我們對(duì)于高危人群的保護(hù)一刻也不能松懈。
2022年12月20日，廣東東莞萬(wàn)江社區(qū)醫(yī)院發(fā)熱門(mén)診，等待就診的患者
「臨床上，二次感染的重癥率會(huì)比第一次低」
《人物》：許多專(zhuān)家提出，「感染新冠半年內(nèi)通常不會(huì)再感染」，您是否認(rèn)同這個(gè)說(shuō)法？感染后再感染的窗口期一般會(huì)有多久？
曹云龍：對(duì)于目前國(guó)內(nèi)的流行株，「感染后半年內(nèi)通常不會(huì)再次感染」這個(gè)說(shuō)法對(duì)于同一毒株基本正確，這是由體內(nèi)抗體水平的衰減速度決定的。但如果出現(xiàn)免疫逃逸能力更強(qiáng)的新毒株，特異性地使之前產(chǎn)生的抗體失效，就可能更早地發(fā)生再感染，這種情況下很難判定感染后多久會(huì)發(fā)生再感染。而且，每個(gè)人的具體情況也各有不同，差異較大。
《人物》：感染過(guò)一次新冠的人所產(chǎn)生的抗體，在防止二次感染上能起多大的效用？甚至還有一種說(shuō)法是，感染過(guò)一次，相當(dāng)于打了一次疫苗？
曹云龍：對(duì)于免疫功能正常的人群，感染一種毒株后，短時(shí)間內(nèi)一般不會(huì)再感染同一種毒株，即使感染也會(huì)迅速喚醒之前的免疫記憶而快速清除病毒，不會(huì)造成嚴(yán)重的癥狀。而因?yàn)樾鹿诓《咎幱诳焖俚倪M(jìn)化之中，目前世界上發(fā)生的二次感染與第一次感染的通常是不同的毒株。感染A毒株后，對(duì)B變異株的保護(hù)作用取決于A與B兩種毒株之間氨基酸序列的相似度，特別是某些重要的產(chǎn)生中和抗體的位點(diǎn)的相似度，相似度越高，通常交叉保護(hù)作用越好。
自然感染所誘導(dǎo)的免疫確實(shí)是最強(qiáng)的，會(huì)直接給上呼吸道提供免疫屏障，但感染的副反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于疫苗的副反應(yīng)，所以不能把自然感染等同于接種疫苗。即便現(xiàn)實(shí)是通過(guò)自然感染去建立群體免疫這條路可能無(wú)法避免，但不推薦去主動(dòng)感染。
《人物》：以您觀測(cè)到其他國(guó)家的數(shù)據(jù)來(lái)看，比如以色列、歐美等國(guó)家，人們的再感染狀況是怎樣的？
曹云龍：一個(gè)人一年感染多次以上已經(jīng)屬于正常。絕大部分國(guó)家在過(guò)去的一年都經(jīng)歷了3-4次重大感染高峰。
《人物》：二次感染會(huì)比第一次感染時(shí)癥狀更輕嗎？多次感染是否會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生更大的危害？
曹云龍：疫苗接種和自然感染建立的免疫屏障雖然不能有效預(yù)防新毒株的再感染，但對(duì)于重癥和死亡的減輕仍有不錯(cuò)的保護(hù)作用。從目前國(guó)際數(shù)據(jù)來(lái)看，二次感染的重癥率會(huì)比第一次更低，致死率也會(huì)下降，但具體情況也取決于感染的具體毒株的致病性。目前還沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床分析表明，二次感染的輕癥比例是否也會(huì)下降。
《人物》：有研究論證目前的奧密克戎會(huì)產(chǎn)生后遺癥嗎？如果有的話(huà)，會(huì)是什么癥狀？
曹云龍：當(dāng)講到新冠「后遺癥」，有人所談?wù)摰暮筮z癥是疾病造成的終身存在的損害，有人描述的是國(guó)外叫做Long Covid（以下譯為「長(zhǎng)新冠」）的狀態(tài)，后者在WHO的定義是指最初感染新冠病毒3個(gè)月后癥狀持續(xù)存在或出現(xiàn)新癥狀，且這些癥狀持續(xù)至少2個(gè)月，且無(wú)法用其他原因解釋。關(guān)于長(zhǎng)新冠的存在，已經(jīng)有很多研究證實(shí)。
長(zhǎng)新冠的癥狀范圍比較廣，包括：嚴(yán)重疲勞、認(rèn)知功能障礙和心悸等。它確實(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定的損害，但是比例不會(huì)很高。目前確有初步臨床證據(jù)表明，多次感染的人得長(zhǎng)新冠的幾率會(huì)更多些。關(guān)于是否存在伴隨終生的損害，國(guó)際上目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)可以下結(jié)論。
疫苗和藥物能否追得上病毒
《人物》：本輪疫情的感染者中有很多人已經(jīng)接種過(guò)多針疫苗，國(guó)外也有兩次甚至多次感染者，疫苗品牌不同、接種方式不同（已有的注射或者吸入式），會(huì)產(chǎn)生不同的免疫效果嗎？如果防感染的作用有限，我們是否還需要去接種現(xiàn)有的疫苗？
曹云龍：一個(gè)很討厭的事實(shí)是，目前，我們現(xiàn)有的所有疫苗，無(wú)論是mRNA疫苗，還是滅活疫苗，對(duì)于感染的預(yù)防作用都較弱，壓制病毒傳播的作用都不理想。主要原因是，現(xiàn)有的疫苗誘導(dǎo)的抗體由于免疫逃逸無(wú)法高效中和病毒，同時(shí)抗體的濃度隨時(shí)間衰減的厲害。此外，奧密克戎是在上呼吸道復(fù)制為主的病毒，目前主要的疫苗接種形式是肌肉注射，抗體主要循環(huán)在血液中，到肺部就已經(jīng)有非常大的衰減，更難以到達(dá)上呼吸道黏膜，而感染是病毒進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，上呼吸道黏膜的瞬間反應(yīng)。但是病毒進(jìn)入體內(nèi)之后，會(huì)激活我們的天然免疫系統(tǒng)，比如接種疫苗之后所產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞，只需很少的量，就能控制病毒的繁殖，所以現(xiàn)有的疫苗都可以有效預(yù)防重癥，因此疫苗接種依然很重要。
與注射式疫苗相比，吸入式疫苗直接作用于上呼吸道，可以更高效地在上呼吸道形成黏膜免疫，對(duì)防感染的效果應(yīng)當(dāng)要優(yōu)于其他現(xiàn)有疫苗，防重癥的效果應(yīng)當(dāng)與注射疫苗差不多。
《人物》：mRNA疫苗和滅活疫苗的差別是什么？
曹云龍：mRNA疫苗整體產(chǎn)生的抗體能力是要強(qiáng)于滅活疫苗的，隨之而來(lái)的代價(jià)是它的炎癥反應(yīng)要大不少，比如，有的人群會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的疲勞、疼痛，發(fā)燒，高燒，這都是等價(jià)的。mRNA疫苗產(chǎn)生的抗體依然是在血液里，進(jìn)入上呼吸道的也很少。此外，mRNA疫苗也無(wú)法避免抗體衰減，剛接種完的前兩個(gè)月還具有防感染效果，但把時(shí)間拉長(zhǎng)到半年以上，它與滅活疫苗沒(méi)有本質(zhì)差別。防重癥上，現(xiàn)在的臨床數(shù)據(jù)看mRNA疫苗與滅活疫苗基本是一樣的。
《人物》：疫苗防感染與防重癥的機(jī)制分別是什么？
曹云龍：防感染的效果取決于暴露時(shí)有效抗體的中和滴度，而防重癥的效果取決于病毒侵入后免疫系統(tǒng)的響應(yīng)速度。換句話(huà)說(shuō)，一個(gè)是存量，一個(gè)是增量。目前的疫苗防感染較弱是因?yàn)槠湔T導(dǎo)的抗體中對(duì)于突變株的有效抗體比例較低，而且大部分人距離接種第三針疫苗已經(jīng)過(guò)去很久；接種疫苗可以防重癥是因?yàn)?，接種疫苗后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一些有效抗體的記憶B細(xì)胞（雖然這個(gè)比例在降低），這些記憶B細(xì)胞在病毒侵入后可以很快被激活，在3-7天內(nèi)很快產(chǎn)生新的抗體，從而可以有效防重癥。
《人物》：疫苗對(duì)有基礎(chǔ)病的老年人來(lái)說(shuō)是重要的屏障，但這些有基礎(chǔ)病的人群，也會(huì)因?yàn)閾?dān)心疫苗可能產(chǎn)生的副作用而沒(méi)及時(shí)接種，也有人因自身免疫缺陷或其他身體原因，不適合接種疫苗。對(duì)于這類(lèi)人群，還有哪些措施可以防止感染或者重癥？
曹云龍：疫苗的安全性是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的，特別是滅活疫苗的副作用很小，接種的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于感染的副反應(yīng)，對(duì)于老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群來(lái)說(shuō)，疫苗接種是最安全的選擇也應(yīng)該是首選。對(duì)于老年人或免疫缺陷人群等不適合疫苗接種或疫苗接種后免疫效應(yīng)差的人群，還可以選擇單抗藥物來(lái)作為長(zhǎng)效預(yù)防或暴露后預(yù)防。
2022年12月28日，西寧市城中區(qū)南灘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，居民接種吸入式新冠疫苗
《人物》：目前有一種說(shuō)法是，本輪疫情感染過(guò)后，人們可能會(huì)產(chǎn)生群體免疫，這種群體免疫是否可以替代疫苗的效力？
曹云龍：需要區(qū)分是通過(guò)群體免疫防感染還是防重癥。如果是防感染，群體免疫的保護(hù)效力僅限于同一種毒株，或高度相似的毒株，不能完全防止新突變株的感染，通過(guò)群體免疫來(lái)阻斷病毒傳播是不現(xiàn)實(shí)的。如果是防重癥，目前臨床數(shù)據(jù)確實(shí)表明群體免疫能顯著降低重癥率，但是代價(jià)是慘痛的。單純從免疫效果上來(lái)講，感染過(guò)一次的效果相當(dāng)于一次疫苗接種，但由于感染的副反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于疫苗接種的副作用，因此不能企圖用感染來(lái)代替疫苗接種。對(duì)于已經(jīng)感染并康復(fù)的人士，短期內(nèi)就不必再接種疫苗加強(qiáng)針。
《人物》：現(xiàn)在市面上已經(jīng)有好的特效藥了嗎？
曹云龍：目前市面上的新冠藥物，主要有小分子和抗體兩大類(lèi)。新冠口服小分子藥物，如Paxlovid，屬于抗病毒藥物，對(duì)于降低病毒載量非常有效，在前5天內(nèi)使用對(duì)于重癥的阻斷效率是很高的。Paxlovid也有幾個(gè)問(wèn)題，一是容易復(fù)陽(yáng)（停藥后病毒載量反彈），這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)復(fù)陽(yáng)后再吃一個(gè)療程解決；二是，根據(jù)美國(guó)在奧密克戎時(shí)代的調(diào)研，它對(duì)于65歲以下的接種了疫苗的人群效果不明顯，非高危人群沒(méi)有必要吃這個(gè)藥；三是，使用場(chǎng)景受限，很多有基礎(chǔ)疾病的人，如果同時(shí)在服用一些藥物，會(huì)跟Paxlovid有很多排斥反應(yīng)，必須要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用；此外，它目前的價(jià)格也很高，公眾接受起來(lái)也有難度。
此前，國(guó)際上已經(jīng)獲批了十多款抗體藥物，抗體藥物的有效性毋庸置疑，治療和預(yù)防的效果都很好，但是最大的痛點(diǎn)是很容易被病毒逃逸。目前獲批的抗體藥物都已經(jīng)被逃逸了。
《人物》：廣譜有效疫苗與藥物研發(fā)的難點(diǎn)究竟在哪里？
曹云龍：廣譜疫苗和藥物的研發(fā)難點(diǎn)在于，病毒突變速度很快，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了疫苗和藥物的研發(fā)速度，而我們對(duì)病毒突變規(guī)律的把握仍然不足，對(duì)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體的規(guī)律的了解更加不夠。即使是對(duì)當(dāng)前流行株「廣譜」的疫苗與藥物，也很容易被后續(xù)新出現(xiàn)的突變株逃逸。
進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的抗體藥物，在當(dāng)時(shí)都是最好的抗體，對(duì)當(dāng)時(shí)的流行株都很有效，但由于臨床開(kāi)發(fā)需要很長(zhǎng)時(shí)間，怎么確保它還對(duì)一年后的病毒有效？這像是一個(gè)無(wú)解的難題。那我們就要去預(yù)測(cè)一年之后病毒的突變，這也是我目前在做的主要工作。
《人物》：2020年，新冠病毒流行期間，您的團(tuán)隊(duì)提出了「抗體雞尾酒療法」，推動(dòng)了當(dāng)時(shí)臨床上的治療，這種「雞尾酒療法」在面對(duì)奧密克戎的時(shí)候，是否依然有效？
曹云龍：所謂的「雞尾酒療法」，就是我們希望能找到兩個(gè)結(jié)合位置不同的中和抗體組合成為抗體藥物，這樣很難被單一病毒突變完全逃逸。但是新冠病毒的厲害之處是可以進(jìn)化出多個(gè)突變位點(diǎn)，使得兩個(gè)組合抗體同時(shí)失效。事實(shí)上，目前臨床獲批的抗體「雞尾酒」藥物都已失效。我們后來(lái)吸取這些之前研究中的教訓(xùn)，痛定思痛，轉(zhuǎn)變篩選「抗體雞尾酒」的思路，去尋找結(jié)合位置上最不容易發(fā)生突變的抗體（也就是預(yù)測(cè)哪里最不容易發(fā)生突變），最終篩選出來(lái)的SA55是目前所有公開(kāi)數(shù)據(jù)的單抗中唯一一個(gè)處于臨床開(kāi)發(fā)階段并對(duì)所有流行株有效的單抗。
《人物》：就像您說(shuō)的，對(duì)病毒的了解以及疫苗的研發(fā)速度，可能永遠(yuǎn)跟不上病毒變異的速度。面對(duì)如此狡猾的病毒，您是否會(huì)感到沮喪和困惑？
曹云龍：沮喪是在一兩年之前，而現(xiàn)在已經(jīng)把這個(gè)問(wèn)題解決了大半?！鸽u尾酒療法」被逃逸之后，覺(jué)得一切努力都白費(fèi)了，不甘心。如果沒(méi)有經(jīng)歷當(dāng)時(shí)那樣的難受，我現(xiàn)在也不會(huì)這么堅(jiān)定。那段時(shí)間帶給我的更多是思考，然后繼續(xù)去閱讀大量的文獻(xiàn)，加深自己的理解，尋找更新的技術(shù)，不斷去拓展。必須要這樣，科學(xué)家絕大多數(shù)情況下，面臨的都是失敗的境況，心態(tài)很重要。
困惑也是天天都有，科學(xué)家也不是什么都知道，但做科研就是為了解決困惑，困惑不會(huì)阻止我們的腳步?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)比病毒變異的速度快半步了，是不是能夠更快，快兩步、三步、四五步？當(dāng)我們足夠快的時(shí)候，我們是否就能真正意義上趕在病毒前頭，去研發(fā)疫苗，去阻斷傳播？這條路程需要多久，我不知道，但我們?cè)谂θプ觥?/p>
圖源人民視覺(jué)
病毒走向能否被預(yù)測(cè)
《人物》：您被《Nature》雜志稱(chēng)為「COVID predictor」（新冠預(yù)測(cè)者）。您的團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)到新冠病毒發(fā)生怎樣的變異？這種預(yù)測(cè)對(duì)疫情防控有什么作用？
曹云龍：我們對(duì)于當(dāng)前人群在感染病毒和接種疫苗后產(chǎn)生的抗體做了大量生物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)測(cè)量，基于數(shù)據(jù)我們構(gòu)建了一個(gè)突變預(yù)測(cè)模型，在今年7-8月份準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了BA.2.75和BA.5未來(lái)的進(jìn)化趨勢(shì)，并在9月份公開(kāi)發(fā)表。今年10月份和11月份流行的BQ.1.1和CH.1.1與我們?cè)?月份構(gòu)建的假病毒序列高度一致，也論證了BQ.1.1等毒株的免疫逃逸能力很強(qiáng)，提前做了一些預(yù)警。
通過(guò)預(yù)測(cè)未來(lái)將出現(xiàn)的變異株，我們可以提前衡量現(xiàn)有抗體藥物或疫苗效果，為抗病毒藥物和疫苗的設(shè)計(jì)與研發(fā)提供思路，將研發(fā)窗口提前。你想想看，如果我們能夠在今年年初就用上BA.5的相關(guān)疫苗與藥物，BA.5可能就被壓制了。如果我們提前開(kāi)發(fā)抗體和疫苗，是不是就可以跟上病毒變異的速度，真正意義上阻斷病毒的傳播？
《人物》：您在最新的研究中提到，新冠病毒呈現(xiàn)出趨同進(jìn)化的特點(diǎn)。怎么理解這種「趨同進(jìn)化」？接下來(lái)病毒還將如何變異，進(jìn)化終點(diǎn)到底是在哪里？
曹云龍：「趨同進(jìn)化」是指，獨(dú)立進(jìn)化的不同毒株演變出了相同的突變，這對(duì)于病毒進(jìn)化來(lái)說(shuō)屬于小概率事件。我們的理解是，病毒突變是為了逃避人體的免疫壓力，出現(xiàn)趨同進(jìn)化說(shuō)明免疫壓力在這些位點(diǎn)相對(duì)集中，并且這些位點(diǎn)的突變可以有效地逃逸人體免疫屏障。我們預(yù)測(cè)，病毒會(huì)不斷在這些位點(diǎn)累積突變，以實(shí)現(xiàn)最大程度免疫逃逸。目前來(lái)看，真實(shí)世界的病毒進(jìn)化確實(shí)如此。
我們現(xiàn)在還無(wú)從討論病毒進(jìn)化的終點(diǎn)，只要它持續(xù)在人群中流行，那就會(huì)和人群的免疫系統(tǒng)持續(xù)作斗爭(zhēng)，不斷產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體產(chǎn)生的中和抗體，我們需要持續(xù)研究毒株的流行情況和人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體特征，盡可能實(shí)現(xiàn)有前瞻性地監(jiān)測(cè)未來(lái)短期內(nèi)可能產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)突變。
《人物》：您在此前的公開(kāi)報(bào)告中提到，目前的疫情產(chǎn)生了根本性變化，新冠病毒的迭代似乎出現(xiàn)了「階級(jí)式的躍遷」，突然出現(xiàn)了上百種不同的毒株在全球擴(kuò)張，這會(huì)對(duì)疫情造成什么影響
曹云龍：此前是非常清晰的單一毒株的依次更替流行，但今年9月份以來(lái)，上百種有流行趨勢(shì)的突變株在全球范圍內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)，且非常多突變株都比BA.5更有增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。目前，已知的變體已經(jīng)超過(guò)500種。這些新毒株的特點(diǎn)是免疫逃逸能力都很強(qiáng)，能夠逃逸BA.5康復(fù)者的血漿中和，也就是很可能造成大規(guī)模的再次感染，同時(shí)將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)幾種變異株同時(shí)流行的局面。
《人物》：BQ.1.1、XBB等變異毒株目前在一些國(guó)家已成為優(yōu)勢(shì)毒株，并且形成大規(guī)模感染，您是否已經(jīng)開(kāi)展這方面的研究？相比于BA.5或BF.7，XBB有什么變化？傳播力和危害性是否增強(qiáng)？
曹云龍：我們是世界上最早注意到這些毒株并著手研究其免疫逃逸能力的團(tuán)隊(duì)之一。12月19日，我們?cè)谧钚掳l(fā)表的Nature文章中，已經(jīng)說(shuō)明了XBB可以稱(chēng)為是目前為止免疫逃逸能力最強(qiáng)的新冠毒株之一，即使是接種三針疫苗后又感染BA.5的人群，其血漿也無(wú)法有效中和該毒株。可以預(yù)見(jiàn)，即使國(guó)內(nèi)已經(jīng)流行過(guò)BA.5或BF.7的情況下，該毒株的進(jìn)入仍有可能導(dǎo)致大規(guī)模的再感染。
最近，XBB又多了一個(gè)新的亞種XBB.1.5，增長(zhǎng)速度之快，令人咋舌，在紐約，將近兩周就打敗了BQ.1.1，成為主要流行株。我們發(fā)現(xiàn)，XBB.1.5不僅免疫逃逸能力變強(qiáng)了，傳播力也有很大增幅。它會(huì)在短時(shí)間內(nèi)成為全世界的主要毒株，我們需要密切關(guān)注。
