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預(yù)測(cè)新冠如何突變的人

2022-12-30 19:32:34

當(dāng)下,奧密克戎正在流行,我們?cè)诮?jīng)歷病毒離每個(gè)人最近的時(shí)刻。

奧密克戎究竟是什么?它如何演變而來(lái),有怎樣的特性,有怎樣的變異規(guī)律?人類(lèi)對(duì)這個(gè)病毒的認(rèn)識(shí)到了哪個(gè)階段?而它又要走向何處?以一種科學(xué)的視角,了解這個(gè)病毒的方方面面,或許可以幫助我們更理性地應(yīng)對(duì)疫情。

曹云龍是北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心副研究員、北京昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家。曹云龍?jiān)局铝τ趩渭?xì)胞基因組學(xué)的研究,2019年底,從哈佛大學(xué)博士畢業(yè)回國(guó)時(shí),因?yàn)樾鹿谝咔榈絹?lái),遂而轉(zhuǎn)向病毒的研究。三年來(lái),他探究新冠病毒的免疫應(yīng)答,也研究相關(guān)的抗體藥物與疫苗。


(資料圖片僅供參考)

2020年,新冠病毒流行期間,曹云龍與團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了DXP-593、DXP-604兩個(gè)具有不重疊表位的抗體,并進(jìn)行體外合成,作為「抗體雞尾酒療法」。但奧密克戎病毒太「狡猾」,免疫逃逸能力極強(qiáng),這兩個(gè)單抗藥物已經(jīng)同時(shí)被顯著逃逸。這讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)很懊惱,也促使他們進(jìn)一步思考和探究。這兩年多來(lái),他始終在問(wèn):「抗體藥物的篩選是否有更好的辦法?對(duì)病毒的理解如何還能更深入?是不是還有別的研究思路?」

今年,曹云龍基于自主構(gòu)建的病毒突變預(yù)測(cè)模型,構(gòu)建了一些「假病毒」,準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了BA.2.75與BA.5未來(lái)的進(jìn)化趨勢(shì)。今年10月,BQ.1.1毒株在尼日利亞被發(fā)現(xiàn)并開(kāi)始大流行,一個(gè)月后,CH.1.1變異毒株(目前中國(guó)香港主要流行株)也被發(fā)現(xiàn),而這兩支毒株,早在今年7月,已經(jīng)出現(xiàn)在曹云龍的預(yù)測(cè)名單里,與他構(gòu)建的假病毒的序列高度一致。《Nature》雜志因此將曹云龍?jiān)u選為年度十大人物,稱(chēng)他為「COVID predictor(新冠預(yù)測(cè)者)」,稱(chēng)贊他的工作使得我們能跟上病毒進(jìn)化的腳步。

近日,圍繞奧密克戎的相關(guān)問(wèn)題和最新研究,我們專(zhuān)訪了曹云龍。這個(gè)年僅31歲的科學(xué)家很少直接給出「是」或是「否」的答案,而是會(huì)在每一個(gè)結(jié)論前加許多限定性條件。如果沒(méi)有明確的研究結(jié)論,他也會(huì)誠(chéng)懇地說(shuō),「你要允許科學(xué)家也有『不知道』」,而科研,就是在解決如此之多的「不知道」。

以下是《人物》與曹云龍的對(duì)話(huà):

文|馮穎星

編輯|楚明

圖|視覺(jué)中國(guó)(除特殊標(biāo)注外)

狡猾的奧密克戎

《人物》:從2019年12月最早認(rèn)識(shí)新冠病毒,到現(xiàn)在廣泛流行的奧密克戎,新冠病毒都經(jīng)歷了怎樣的變異?到現(xiàn)在,奧密克戎又是什么,是如何演變而來(lái)的?

曹云龍:新冠病毒的流行經(jīng)歷了從原始株-Alpha變異株-Delta變異株-Omicron變異株的過(guò)程,但在此期間出現(xiàn)的變異株遠(yuǎn)不止這些,這些只是WHO(世界衛(wèi)生組織)命名的值得關(guān)注的變異株(VOC)。以寥寥數(shù)語(yǔ)描述病毒的整個(gè)變異歷程是不可能的。

總而言之,新冠病毒攜帶的突變?cè)诓粩嗬鄯e,而奧密克戎這一高度突變的變異株據(jù)推測(cè)是在免疫缺陷人群中演化而來(lái)的。奧密克戎株內(nèi)部也已經(jīng)進(jìn)化出諸多差異頗大的支系,最早出現(xiàn)的分支稱(chēng)作BA.1,如今在北京流行的BF.7的全稱(chēng)是BA.5.2.1.7,已經(jīng)是奧密克戎進(jìn)一步高度進(jìn)化的產(chǎn)物。而目前國(guó)際上廣泛流行的奧密克戎BQ.1.1的全稱(chēng)是BA.5.3.1.1.1.1.1.1,進(jìn)化程度極高。

《人物》:為什么奧密克戎的傳播速度如此之快,會(huì)在短時(shí)間內(nèi)造成感染率的急劇攀升?

曹云龍:與此前變異株相比,奧密克戎具有極強(qiáng)的免疫逃逸能力,這也是它的「狡猾」之處。通常情況下,人體在接種疫苗和自然感染后會(huì)建立免疫屏障,如體液免疫中的抗體,當(dāng)病毒再次入侵時(shí)可以快速將病毒清除。而病毒在這些中和抗體的壓力下進(jìn)化,逃逸能力強(qiáng)的自然有生存優(yōu)勢(shì),這就表現(xiàn)為奧密克戎產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體建立的免疫屏障,導(dǎo)致中和抗體失效,出現(xiàn)突破感染和再感染。

至于病毒的短時(shí)間感染率急劇攀升,已有證據(jù)表明,奧密克戎更傾向于感染上呼吸道,這可能是使得奧密克戎本身感染性上升的一個(gè)重要因素。奧密克戎的傳播特性是指數(shù)擴(kuò)增,只是我們當(dāng)初的限制政策將這種指數(shù)擴(kuò)增限制為局部擴(kuò)張。

《人物》:請(qǐng)具體解釋一下什么是免疫逃逸?什么又是「抗體中和」?

曹云龍:當(dāng)人體暴露于病原時(shí)(疫苗接種或自然感染),免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)免疫應(yīng)答,主要包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩部分。在體液免疫過(guò)程中,抗體發(fā)揮關(guān)鍵作用??贵w通過(guò)與病毒顆粒結(jié)合,阻止病毒感染細(xì)胞,從而達(dá)到「中和」的目的。而病毒為了在群體免疫的環(huán)境中流行,就會(huì)自然地產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體產(chǎn)生的中和抗體,或者說(shuō),只有具備足夠免疫逃逸能力的病毒突變體才能夠存活下來(lái)并繼續(xù)流行。

《人物》:奧密克戎的免疫逃逸能力究竟有多強(qiáng)?

曹云龍:很強(qiáng)。例如,近期在全球范圍內(nèi)流行的BQ.1.1.10、CH.1.1、XBB等對(duì)于三針滅活疫苗接種者的血漿顯示出嚴(yán)重的逃逸能力,導(dǎo)致我們幾乎測(cè)不到中和滴度(編者注:抗體濃度);即使是接種三針疫苗后又感染BA.1、BA.2、BA.5乃至BF.7的康復(fù)者,其血漿對(duì)于最新的XBB等突變株的中和滴度也下降到了接近檢測(cè)下限。

《人物》:有一種觀點(diǎn)是,奧密克戎變異株在人類(lèi)感染中表現(xiàn)出毒性以及危害減弱的趨勢(shì),致病性和致死率也更低,是否是這樣?

曹云龍:我們?cè)谟懻搳W密克戎的毒性時(shí),需要區(qū)分清楚病毒的天然毒性(在沒(méi)有宿主免疫背景下的致病性)以及病毒感染對(duì)群體健康造成的危害(在宿主免疫背景下的致病性)。

病毒的天然毒性與其突變和演化是息息相關(guān)的,由于突變的隨機(jī)性,病毒的天然毒性變化也帶有隨機(jī)屬性。致病性需要考慮多種現(xiàn)實(shí)因素,在評(píng)價(jià)一個(gè)病毒的致病性時(shí),也沒(méi)有辦法跟人體的免疫力區(qū)分開(kāi)來(lái)。

奧密克戎變異株在真實(shí)世界的人類(lèi)感染中表現(xiàn)出病毒危害減弱(致病性降低)有很大原因是由于疫苗接種以及既往病毒感染使人群具有相當(dāng)?shù)拿庖呋A(chǔ)導(dǎo)致的,而不能武斷得出病毒本身毒性降低的結(jié)論。奧密克戎更傾向于感染上呼吸道,這可能是使得奧密克戎本身致病性降低的一個(gè)重要因素。

但需要提示的是,在天然毒性層面,新冠的原始株、阿爾法株到變異株德?tīng)査?,天然毒性是上漲的,德?tīng)査綂W密克戎BA.1,毒性是下降的。但在奧密克戎的變異株中,從BA.2到BA.5,天然毒性是上漲的,也就是說(shuō),現(xiàn)在國(guó)內(nèi)正在流行的BA.5支系的天然毒性是高于BA.1和BA.2的。雖然這些都是通過(guò)動(dòng)物模型得出的結(jié)論,但至少可以說(shuō)明新冠的天然毒性存在波動(dòng)。

對(duì)于沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)免疫的人群,感受到的毒性更傾向于病毒的天然毒性。在群體免疫之后,我們不可避免地會(huì)進(jìn)入到致病性越來(lái)越弱的趨勢(shì),但是第一撥是很難熬的。

我們一定也要去關(guān)注病毒的天然毒性,因?yàn)閷?duì)于一些高危人群,比如老年人、那些有免疫缺陷的人群,他們沒(méi)有很好的免疫力,一旦感染,他們受到的傷害與病毒的天然毒性相關(guān)性更高。很可惜,對(duì)于流行株的天然毒性的研究,往往需要在動(dòng)物身上進(jìn)行,或是社會(huì)面感染的回顧性分析,這些都要在流行之后的3個(gè)月,甚至半年之后才能給出準(zhǔn)確評(píng)估。正因如此,我們對(duì)于高危人群的保護(hù)一刻也不能松懈。

2022年12月20日,廣東東莞萬(wàn)江社區(qū)醫(yī)院發(fā)熱門(mén)診,等待就診的患者

「臨床上,二次感染的重癥率會(huì)比第一次低」

《人物》:許多專(zhuān)家提出,「感染新冠半年內(nèi)通常不會(huì)再感染」,您是否認(rèn)同這個(gè)說(shuō)法?感染后再感染的窗口期一般會(huì)有多久?

曹云龍:對(duì)于目前國(guó)內(nèi)的流行株,「感染后半年內(nèi)通常不會(huì)再次感染」這個(gè)說(shuō)法對(duì)于同一毒株基本正確,這是由體內(nèi)抗體水平的衰減速度決定的。但如果出現(xiàn)免疫逃逸能力更強(qiáng)的新毒株,特異性地使之前產(chǎn)生的抗體失效,就可能更早地發(fā)生再感染,這種情況下很難判定感染后多久會(huì)發(fā)生再感染。而且,每個(gè)人的具體情況也各有不同,差異較大。

《人物》:感染過(guò)一次新冠的人所產(chǎn)生的抗體,在防止二次感染上能起多大的效用?甚至還有一種說(shuō)法是,感染過(guò)一次,相當(dāng)于打了一次疫苗?

曹云龍:對(duì)于免疫功能正常的人群,感染一種毒株后,短時(shí)間內(nèi)一般不會(huì)再感染同一種毒株,即使感染也會(huì)迅速喚醒之前的免疫記憶而快速清除病毒,不會(huì)造成嚴(yán)重的癥狀。而因?yàn)樾鹿诓《咎幱诳焖俚倪M(jìn)化之中,目前世界上發(fā)生的二次感染與第一次感染的通常是不同的毒株。感染A毒株后,對(duì)B變異株的保護(hù)作用取決于A與B兩種毒株之間氨基酸序列的相似度,特別是某些重要的產(chǎn)生中和抗體的位點(diǎn)的相似度,相似度越高,通常交叉保護(hù)作用越好。

自然感染所誘導(dǎo)的免疫確實(shí)是最強(qiáng)的,會(huì)直接給上呼吸道提供免疫屏障,但感染的副反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于疫苗的副反應(yīng),所以不能把自然感染等同于接種疫苗。即便現(xiàn)實(shí)是通過(guò)自然感染去建立群體免疫這條路可能無(wú)法避免,但不推薦去主動(dòng)感染。

《人物》:以您觀測(cè)到其他國(guó)家的數(shù)據(jù)來(lái)看,比如以色列、歐美等國(guó)家,人們的再感染狀況是怎樣的?

曹云龍:一個(gè)人一年感染多次以上已經(jīng)屬于正常。絕大部分國(guó)家在過(guò)去的一年都經(jīng)歷了3-4次重大感染高峰。

《人物》:二次感染會(huì)比第一次感染時(shí)癥狀更輕嗎?多次感染是否會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生更大的危害?

曹云龍:疫苗接種和自然感染建立的免疫屏障雖然不能有效預(yù)防新毒株的再感染,但對(duì)于重癥和死亡的減輕仍有不錯(cuò)的保護(hù)作用。從目前國(guó)際數(shù)據(jù)來(lái)看,二次感染的重癥率會(huì)比第一次更低,致死率也會(huì)下降,但具體情況也取決于感染的具體毒株的致病性。目前還沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床分析表明,二次感染的輕癥比例是否也會(huì)下降。

《人物》:有研究論證目前的奧密克戎會(huì)產(chǎn)生后遺癥嗎?如果有的話(huà),會(huì)是什么癥狀?

曹云龍:當(dāng)講到新冠「后遺癥」,有人所談?wù)摰暮筮z癥是疾病造成的終身存在的損害,有人描述的是國(guó)外叫做Long Covid(以下譯為「長(zhǎng)新冠」)的狀態(tài),后者在WHO的定義是指最初感染新冠病毒3個(gè)月后癥狀持續(xù)存在或出現(xiàn)新癥狀,且這些癥狀持續(xù)至少2個(gè)月,且無(wú)法用其他原因解釋。關(guān)于長(zhǎng)新冠的存在,已經(jīng)有很多研究證實(shí)。

長(zhǎng)新冠的癥狀范圍比較廣,包括:嚴(yán)重疲勞、認(rèn)知功能障礙和心悸等。它確實(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定的損害,但是比例不會(huì)很高。目前確有初步臨床證據(jù)表明,多次感染的人得長(zhǎng)新冠的幾率會(huì)更多些。關(guān)于是否存在伴隨終生的損害,國(guó)際上目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)可以下結(jié)論。

疫苗和藥物能否追得上病毒

《人物》:本輪疫情的感染者中有很多人已經(jīng)接種過(guò)多針疫苗,國(guó)外也有兩次甚至多次感染者,疫苗品牌不同、接種方式不同(已有的注射或者吸入式),會(huì)產(chǎn)生不同的免疫效果嗎?如果防感染的作用有限,我們是否還需要去接種現(xiàn)有的疫苗?

曹云龍:一個(gè)很討厭的事實(shí)是,目前,我們現(xiàn)有的所有疫苗,無(wú)論是mRNA疫苗,還是滅活疫苗,對(duì)于感染的預(yù)防作用都較弱,壓制病毒傳播的作用都不理想。主要原因是,現(xiàn)有的疫苗誘導(dǎo)的抗體由于免疫逃逸無(wú)法高效中和病毒,同時(shí)抗體的濃度隨時(shí)間衰減的厲害。此外,奧密克戎是在上呼吸道復(fù)制為主的病毒,目前主要的疫苗接種形式是肌肉注射,抗體主要循環(huán)在血液中,到肺部就已經(jīng)有非常大的衰減,更難以到達(dá)上呼吸道黏膜,而感染是病毒進(jìn)入體內(nèi)時(shí),上呼吸道黏膜的瞬間反應(yīng)。但是病毒進(jìn)入體內(nèi)之后,會(huì)激活我們的天然免疫系統(tǒng),比如接種疫苗之后所產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞,只需很少的量,就能控制病毒的繁殖,所以現(xiàn)有的疫苗都可以有效預(yù)防重癥,因此疫苗接種依然很重要。

與注射式疫苗相比,吸入式疫苗直接作用于上呼吸道,可以更高效地在上呼吸道形成黏膜免疫,對(duì)防感染的效果應(yīng)當(dāng)要優(yōu)于其他現(xiàn)有疫苗,防重癥的效果應(yīng)當(dāng)與注射疫苗差不多。

《人物》:mRNA疫苗和滅活疫苗的差別是什么?

曹云龍:mRNA疫苗整體產(chǎn)生的抗體能力是要強(qiáng)于滅活疫苗的,隨之而來(lái)的代價(jià)是它的炎癥反應(yīng)要大不少,比如,有的人群會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的疲勞、疼痛,發(fā)燒,高燒,這都是等價(jià)的。mRNA疫苗產(chǎn)生的抗體依然是在血液里,進(jìn)入上呼吸道的也很少。此外,mRNA疫苗也無(wú)法避免抗體衰減,剛接種完的前兩個(gè)月還具有防感染效果,但把時(shí)間拉長(zhǎng)到半年以上,它與滅活疫苗沒(méi)有本質(zhì)差別。防重癥上,現(xiàn)在的臨床數(shù)據(jù)看mRNA疫苗與滅活疫苗基本是一樣的。

《人物》:疫苗防感染與防重癥的機(jī)制分別是什么?

曹云龍:防感染的效果取決于暴露時(shí)有效抗體的中和滴度,而防重癥的效果取決于病毒侵入后免疫系統(tǒng)的響應(yīng)速度。換句話(huà)說(shuō),一個(gè)是存量,一個(gè)是增量。目前的疫苗防感染較弱是因?yàn)槠湔T導(dǎo)的抗體中對(duì)于突變株的有效抗體比例較低,而且大部分人距離接種第三針疫苗已經(jīng)過(guò)去很久;接種疫苗可以防重癥是因?yàn)?,接種疫苗后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一些有效抗體的記憶B細(xì)胞(雖然這個(gè)比例在降低),這些記憶B細(xì)胞在病毒侵入后可以很快被激活,在3-7天內(nèi)很快產(chǎn)生新的抗體,從而可以有效防重癥。

《人物》:疫苗對(duì)有基礎(chǔ)病的老年人來(lái)說(shuō)是重要的屏障,但這些有基礎(chǔ)病的人群,也會(huì)因?yàn)閾?dān)心疫苗可能產(chǎn)生的副作用而沒(méi)及時(shí)接種,也有人因自身免疫缺陷或其他身體原因,不適合接種疫苗。對(duì)于這類(lèi)人群,還有哪些措施可以防止感染或者重癥?

曹云龍:疫苗的安全性是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的,特別是滅活疫苗的副作用很小,接種的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于感染的副反應(yīng),對(duì)于老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群來(lái)說(shuō),疫苗接種是最安全的選擇也應(yīng)該是首選。對(duì)于老年人或免疫缺陷人群等不適合疫苗接種或疫苗接種后免疫效應(yīng)差的人群,還可以選擇單抗藥物來(lái)作為長(zhǎng)效預(yù)防或暴露后預(yù)防。

2022年12月28日,西寧市城中區(qū)南灘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,居民接種吸入式新冠疫苗

《人物》:目前有一種說(shuō)法是,本輪疫情感染過(guò)后,人們可能會(huì)產(chǎn)生群體免疫,這種群體免疫是否可以替代疫苗的效力?

曹云龍:需要區(qū)分是通過(guò)群體免疫防感染還是防重癥。如果是防感染,群體免疫的保護(hù)效力僅限于同一種毒株,或高度相似的毒株,不能完全防止新突變株的感染,通過(guò)群體免疫來(lái)阻斷病毒傳播是不現(xiàn)實(shí)的。如果是防重癥,目前臨床數(shù)據(jù)確實(shí)表明群體免疫能顯著降低重癥率,但是代價(jià)是慘痛的。單純從免疫效果上來(lái)講,感染過(guò)一次的效果相當(dāng)于一次疫苗接種,但由于感染的副反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于疫苗接種的副作用,因此不能企圖用感染來(lái)代替疫苗接種。對(duì)于已經(jīng)感染并康復(fù)的人士,短期內(nèi)就不必再接種疫苗加強(qiáng)針。

《人物》:現(xiàn)在市面上已經(jīng)有好的特效藥了嗎?

曹云龍:目前市面上的新冠藥物,主要有小分子和抗體兩大類(lèi)。新冠口服小分子藥物,如Paxlovid,屬于抗病毒藥物,對(duì)于降低病毒載量非常有效,在前5天內(nèi)使用對(duì)于重癥的阻斷效率是很高的。Paxlovid也有幾個(gè)問(wèn)題,一是容易復(fù)陽(yáng)(停藥后病毒載量反彈),這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)復(fù)陽(yáng)后再吃一個(gè)療程解決;二是,根據(jù)美國(guó)在奧密克戎時(shí)代的調(diào)研,它對(duì)于65歲以下的接種了疫苗的人群效果不明顯,非高危人群沒(méi)有必要吃這個(gè)藥;三是,使用場(chǎng)景受限,很多有基礎(chǔ)疾病的人,如果同時(shí)在服用一些藥物,會(huì)跟Paxlovid有很多排斥反應(yīng),必須要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用;此外,它目前的價(jià)格也很高,公眾接受起來(lái)也有難度。

此前,國(guó)際上已經(jīng)獲批了十多款抗體藥物,抗體藥物的有效性毋庸置疑,治療和預(yù)防的效果都很好,但是最大的痛點(diǎn)是很容易被病毒逃逸。目前獲批的抗體藥物都已經(jīng)被逃逸了。

《人物》:廣譜有效疫苗與藥物研發(fā)的難點(diǎn)究竟在哪里?

曹云龍:廣譜疫苗和藥物的研發(fā)難點(diǎn)在于,病毒突變速度很快,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了疫苗和藥物的研發(fā)速度,而我們對(duì)病毒突變規(guī)律的把握仍然不足,對(duì)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體的規(guī)律的了解更加不夠。即使是對(duì)當(dāng)前流行株「廣譜」的疫苗與藥物,也很容易被后續(xù)新出現(xiàn)的突變株逃逸。

進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的抗體藥物,在當(dāng)時(shí)都是最好的抗體,對(duì)當(dāng)時(shí)的流行株都很有效,但由于臨床開(kāi)發(fā)需要很長(zhǎng)時(shí)間,怎么確保它還對(duì)一年后的病毒有效?這像是一個(gè)無(wú)解的難題。那我們就要去預(yù)測(cè)一年之后病毒的突變,這也是我目前在做的主要工作。

《人物》:2020年,新冠病毒流行期間,您的團(tuán)隊(duì)提出了「抗體雞尾酒療法」,推動(dòng)了當(dāng)時(shí)臨床上的治療,這種「雞尾酒療法」在面對(duì)奧密克戎的時(shí)候,是否依然有效?

曹云龍:所謂的「雞尾酒療法」,就是我們希望能找到兩個(gè)結(jié)合位置不同的中和抗體組合成為抗體藥物,這樣很難被單一病毒突變完全逃逸。但是新冠病毒的厲害之處是可以進(jìn)化出多個(gè)突變位點(diǎn),使得兩個(gè)組合抗體同時(shí)失效。事實(shí)上,目前臨床獲批的抗體「雞尾酒」藥物都已失效。我們后來(lái)吸取這些之前研究中的教訓(xùn),痛定思痛,轉(zhuǎn)變篩選「抗體雞尾酒」的思路,去尋找結(jié)合位置上最不容易發(fā)生突變的抗體(也就是預(yù)測(cè)哪里最不容易發(fā)生突變),最終篩選出來(lái)的SA55是目前所有公開(kāi)數(shù)據(jù)的單抗中唯一一個(gè)處于臨床開(kāi)發(fā)階段并對(duì)所有流行株有效的單抗。

《人物》:就像您說(shuō)的,對(duì)病毒的了解以及疫苗的研發(fā)速度,可能永遠(yuǎn)跟不上病毒變異的速度。面對(duì)如此狡猾的病毒,您是否會(huì)感到沮喪和困惑?

曹云龍:沮喪是在一兩年之前,而現(xiàn)在已經(jīng)把這個(gè)問(wèn)題解決了大半?!鸽u尾酒療法」被逃逸之后,覺(jué)得一切努力都白費(fèi)了,不甘心。如果沒(méi)有經(jīng)歷當(dāng)時(shí)那樣的難受,我現(xiàn)在也不會(huì)這么堅(jiān)定。那段時(shí)間帶給我的更多是思考,然后繼續(xù)去閱讀大量的文獻(xiàn),加深自己的理解,尋找更新的技術(shù),不斷去拓展。必須要這樣,科學(xué)家絕大多數(shù)情況下,面臨的都是失敗的境況,心態(tài)很重要。

困惑也是天天都有,科學(xué)家也不是什么都知道,但做科研就是為了解決困惑,困惑不會(huì)阻止我們的腳步?,F(xiàn)在,我們已經(jīng)比病毒變異的速度快半步了,是不是能夠更快,快兩步、三步、四五步?當(dāng)我們足夠快的時(shí)候,我們是否就能真正意義上趕在病毒前頭,去研發(fā)疫苗,去阻斷傳播?這條路程需要多久,我不知道,但我們?cè)谂θプ觥?/p>

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病毒走向能否被預(yù)測(cè)

《人物》:您被《Nature》雜志稱(chēng)為「COVID predictor」(新冠預(yù)測(cè)者)。您的團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)到新冠病毒發(fā)生怎樣的變異?這種預(yù)測(cè)對(duì)疫情防控有什么作用?

曹云龍:我們對(duì)于當(dāng)前人群在感染病毒和接種疫苗后產(chǎn)生的抗體做了大量生物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)測(cè)量,基于數(shù)據(jù)我們構(gòu)建了一個(gè)突變預(yù)測(cè)模型,在今年7-8月份準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了BA.2.75和BA.5未來(lái)的進(jìn)化趨勢(shì),并在9月份公開(kāi)發(fā)表。今年10月份和11月份流行的BQ.1.1和CH.1.1與我們?cè)?月份構(gòu)建的假病毒序列高度一致,也論證了BQ.1.1等毒株的免疫逃逸能力很強(qiáng),提前做了一些預(yù)警。

通過(guò)預(yù)測(cè)未來(lái)將出現(xiàn)的變異株,我們可以提前衡量現(xiàn)有抗體藥物或疫苗效果,為抗病毒藥物和疫苗的設(shè)計(jì)與研發(fā)提供思路,將研發(fā)窗口提前。你想想看,如果我們能夠在今年年初就用上BA.5的相關(guān)疫苗與藥物,BA.5可能就被壓制了。如果我們提前開(kāi)發(fā)抗體和疫苗,是不是就可以跟上病毒變異的速度,真正意義上阻斷病毒的傳播?

《人物》:您在最新的研究中提到,新冠病毒呈現(xiàn)出趨同進(jìn)化的特點(diǎn)。怎么理解這種「趨同進(jìn)化」?接下來(lái)病毒還將如何變異,進(jìn)化終點(diǎn)到底是在哪里?

曹云龍:「趨同進(jìn)化」是指,獨(dú)立進(jìn)化的不同毒株演變出了相同的突變,這對(duì)于病毒進(jìn)化來(lái)說(shuō)屬于小概率事件。我們的理解是,病毒突變是為了逃避人體的免疫壓力,出現(xiàn)趨同進(jìn)化說(shuō)明免疫壓力在這些位點(diǎn)相對(duì)集中,并且這些位點(diǎn)的突變可以有效地逃逸人體免疫屏障。我們預(yù)測(cè),病毒會(huì)不斷在這些位點(diǎn)累積突變,以實(shí)現(xiàn)最大程度免疫逃逸。目前來(lái)看,真實(shí)世界的病毒進(jìn)化確實(shí)如此。

我們現(xiàn)在還無(wú)從討論病毒進(jìn)化的終點(diǎn),只要它持續(xù)在人群中流行,那就會(huì)和人群的免疫系統(tǒng)持續(xù)作斗爭(zhēng),不斷產(chǎn)生突變來(lái)逃逸人體產(chǎn)生的中和抗體,我們需要持續(xù)研究毒株的流行情況和人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體特征,盡可能實(shí)現(xiàn)有前瞻性地監(jiān)測(cè)未來(lái)短期內(nèi)可能產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)突變。

《人物》:您在此前的公開(kāi)報(bào)告中提到,目前的疫情產(chǎn)生了根本性變化,新冠病毒的迭代似乎出現(xiàn)了「階級(jí)式的躍遷」,突然出現(xiàn)了上百種不同的毒株在全球擴(kuò)張,這會(huì)對(duì)疫情造成什么影響

曹云龍:此前是非常清晰的單一毒株的依次更替流行,但今年9月份以來(lái),上百種有流行趨勢(shì)的突變株在全球范圍內(nèi)同時(shí)出現(xiàn),且非常多突變株都比BA.5更有增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。目前,已知的變體已經(jīng)超過(guò)500種。這些新毒株的特點(diǎn)是免疫逃逸能力都很強(qiáng),能夠逃逸BA.5康復(fù)者的血漿中和,也就是很可能造成大規(guī)模的再次感染,同時(shí)將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)幾種變異株同時(shí)流行的局面。

《人物》:BQ.1.1、XBB等變異毒株目前在一些國(guó)家已成為優(yōu)勢(shì)毒株,并且形成大規(guī)模感染,您是否已經(jīng)開(kāi)展這方面的研究?相比于BA.5或BF.7,XBB有什么變化?傳播力和危害性是否增強(qiáng)?

曹云龍:我們是世界上最早注意到這些毒株并著手研究其免疫逃逸能力的團(tuán)隊(duì)之一。12月19日,我們?cè)谧钚掳l(fā)表的Nature文章中,已經(jīng)說(shuō)明了XBB可以稱(chēng)為是目前為止免疫逃逸能力最強(qiáng)的新冠毒株之一,即使是接種三針疫苗后又感染BA.5的人群,其血漿也無(wú)法有效中和該毒株。可以預(yù)見(jiàn),即使國(guó)內(nèi)已經(jīng)流行過(guò)BA.5或BF.7的情況下,該毒株的進(jìn)入仍有可能導(dǎo)致大規(guī)模的再感染。

最近,XBB又多了一個(gè)新的亞種XBB.1.5,增長(zhǎng)速度之快,令人咋舌,在紐約,將近兩周就打敗了BQ.1.1,成為主要流行株。我們發(fā)現(xiàn),XBB.1.5不僅免疫逃逸能力變強(qiáng)了,傳播力也有很大增幅。它會(huì)在短時(shí)間內(nèi)成為全世界的主要毒株,我們需要密切關(guān)注。

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